概述^[1]

頭孢替安(cefotiam)為日本武田公司于1981年首次在日本上市的第二代半合成頭孢菌素，對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血菌、大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異變形菌等作用比較優(yōu)良，對腸桿菌、檸檬酸桿菌、吲哚陽性變形菌等也有抗菌作用。臨床上廣泛用于治療敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染以及手術和外傷所致的感染和敗血癥等。藥品中有關物質的種類和含量直接決定藥品的安全性，化學藥物雜質研究的技術指導原則中規(guī)定，化學藥物的雜質含量大于0.10%時，就要求對雜質進行定性分析，確定其化學結構，從而確保藥物的安全性。鹽酸頭孢替安溶液在放置過程中，會產生多個雜質。鹽酸頭孢替安內酯(頭孢替安雜質2)是鹽酸頭孢替安溶液放置生成較快的一項雜質，為此探究該雜質在合成過程中如何產生，對進一步控制鹽酸頭孢替安成品中該雜質的大小，保證鹽酸頭孢替安的質量具有很重要的意義。

制備^[1]

頭孢替安雜質2制備如下：

步：ATC-HCl的合成

向干燥的反應器中加入二氯甲烷14g，降溫至0℃，取樣檢測水份0.03%向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈2.4g沖壁，保持0℃滴加N，N-二甲基甲酰胺1.9g，滴加完畢后5℃下保溫反應30分鐘。0℃緩慢投入ATA-HCl3.8g，4℃保溫反應24小時。加入預先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷凍液（5℃）。加畢，0℃保溫反應5小時。抽濾，二氯甲烷/乙腈8/2.3g兩次打漿洗滌，二氯甲烷/乙腈3.8/1.1g洗滌，得濕品ATC-HCl密閉低溫保存?zhèn)溆谩Ｄ敢河眉状?.8g處理。

第二步：內酯（頭孢替安雜質2）的合成

向反應器中加入10mL水和16mL乙腈，降溫至-15℃，加入3.0gD-7ACA和3mL三乙胺調節(jié)pH值至7.0，此時D-7ACA全部溶解。分批加入ATC-HCl共3.0g，并補加三乙胺控制pH使溶液無固體析出。保持-15℃反應1小時。反應結束后加入6mL濃鹽酸、50mL二氯甲烷攪拌10分鐘，分液，水相加入50mL丙酮，有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體3g經1H-NMR測定確定為頭孢替安雜質2。

主要參考資料

[1] CN201310467174.4 一種鹽酸頭孢替安內酯的制備方法