過敏性鼻炎又稱變應(yīng)性鼻炎，是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的炎性疾病之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球的過敏性鼻炎患者數(shù)量高達5 億，發(fā)病年齡主要集中在10~40 歲，全球的發(fā)病率為10%~25%，并且呈現(xiàn)增加趨勢，因此也被人們稱作“21 世紀的流行病”。除了遺傳性因素之外，患病率的增加也與工業(yè)發(fā)展所帶來的環(huán)境、生活污染密切相關(guān)。過敏性鼻炎的頻發(fā)性及其各種炎癥反應(yīng)不僅干擾患者正常的睡眠、學(xué)習(xí)和工作等日常生活，而且發(fā)病的不定期性以及需要持續(xù)治療和療效不佳也對患者造成一定的經(jīng)濟負擔(dān)和精神壓力。

1. 發(fā)病機制

過敏性鼻炎是一種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，是機體接觸外界過敏原后，由免疫球蛋白（IgE）所介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病。目前公認的是，組胺在鼻炎發(fā)生過程中扮演重要的介質(zhì)角色，從肥大細胞脫顆粒釋放出來的組胺可以作用于鼻部感覺神經(jīng)，加之蛋白酶和白三烯、白細胞介素等趨化因子刺激，導(dǎo)致鼻部瘙癢、噴嚏、流涕等早期炎癥反應(yīng)。除了組胺等炎性介質(zhì)，最近的研究發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在過敏性鼻炎發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要的作用，通過拮抗PAF 來治療過敏性疾病的研究也得到越來越多的關(guān)注和認可。PAF 是一種磷脂酶A2 介導(dǎo)的磷脂酰膽堿的代謝產(chǎn)物，本質(zhì)上也是一種脂質(zhì)介質(zhì)。它的作用機制主要表現(xiàn)在兩個方面：，PAF的激活通路與白三烯、前列腺素和血管緊張素的生成都密切相關(guān)，并且短時間內(nèi)能夠凝集并活化血小板，激活肥大細胞脫顆粒、趨化巨噬細胞和中性粒細胞等，引起血管通透性增加，進一步導(dǎo)致鼻炎中相關(guān)的黏液分泌、鼻塞、鼻溢癥狀；第二，PAF與組胺相互協(xié)同作用，提高活性，在不同組織細胞中促進彼此的釋放，間接放大加重相關(guān)炎癥反應(yīng)。 

2. 治療進展

鑒于過敏性鼻炎的頻發(fā)性以及患者的治療訴求，治療該病的藥物特別是抗組胺藥物的發(fā)展經(jīng)歷了不斷更替改良的過程。抗組胺藥物的研發(fā)和臨床使用具有悠久的歷史，在變應(yīng)性鼻炎的治療過程中具有重要的地位。上世紀40 年代便出現(xiàn)以羥嗪、苯海拉明為代表的代抗組胺類藥物，臨床上用來治療過敏性鼻炎和其他過敏性疾病。但由于其明顯的中樞神經(jīng)抑制及致畸作用，很快便被氯雷他定、西替利嗪為代表的第二代抗組胺藥物所替代。然而該類藥物具有潛在的心臟毒副作用，而且特異性拮抗PAF 的功能不顯著。部分藥物如氯雷他定和西替利嗪雖然也表現(xiàn)出一定程度抑制PAF 的效果，比如抑制PAF 誘導(dǎo)的嗜酸性粒細胞趨化，但這些性質(zhì)并不能歸于藥物與PAF 受體特異性相互作用的結(jié)果。

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，僅憑借現(xiàn)有抗組胺藥物的正常用藥劑量能夠達到有效緩解癥狀的過敏性鼻炎患者不到50%。在相關(guān)研究中也指出，同時阻斷組胺以及PAF受體比起阻斷其中一種具有更加顯著的臨床治療效果，這也為探索研發(fā)具有雙重阻斷作用的新型化合物提供足夠的現(xiàn)實依據(jù)和理論前提。 

3. 臨床特征優(yōu)勢

富馬酸盧帕他定在氯雷他定結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加甲基吡啶環(huán)的構(gòu)象基團，在保證其活性的基礎(chǔ)上，降低了副作用，富馬酸鹽穩(wěn)定性好，降低了其工業(yè)難度。盧帕他定的臨床特征優(yōu)勢主要表現(xiàn)在以下4個方面。

反向激動H1 組胺受體

盧帕他定是一種長效組胺拮抗劑，而非鎮(zhèn)靜劑，通過選擇性拮抗組胺H1受體發(fā)揮作用。相較于非索非那定和左西替利嗪，盧帕他定對于H1 受體具有更高的親和力，其抗組胺效果數(shù)據(jù)顯示是氯雷他定的75倍。

獨特的拮抗PAF功能

盧帕他定、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀及非索非那定抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集所需的半抑制濃度（IC50）分別為2.90、142、>200、>200及>200 μmol/L，可見盧帕他定對PAF 的抑制作用明顯強于傳統(tǒng)二代抗組胺藥物。由于PAF 介導(dǎo)的遲發(fā)相炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為鼻塞癥狀，瓦萊羅（Valero）等人對30例季節(jié)性過敏性鼻炎患者進行鼻部過敏原挑戰(zhàn)試驗，通過鼻部反射測量氣道障礙。試驗結(jié)果顯示，較之安慰劑，每日1 次、1 次1片、持續(xù)3 日的盧帕他定服用方案使得患者鼻塞癥狀下降了47%（盧帕他定組鼻腔容積減少9.8%，安慰劑組為18.6%，P＜0.05），證實盧帕他定獨特的拮抗PAF 功能能夠顯著緩解鼻塞癥狀。

快速起效，作用持久

盧帕他定作為口服藥物，起效快速，作用時間長達24小時。一項開放、多中心為期兩周的臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，輕度過敏性鼻炎患者服用盧帕他定10mg后15分鐘即可緩解癥狀，對于中重度患者而言，1~2天后也顯著減輕了鼻涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀。另外，從藥代動力學(xué)角度看，盧帕他定口服給藥后吸收迅速，達峰時間為0.75 h，消除半衰期為5.9 h，與血漿蛋白結(jié)合率較高，為99%。盧帕他定代謝產(chǎn)物中除了70%的原藥代謝物，30%代謝物為地氯雷他定和3-羥基-地氯雷他定，且其產(chǎn)物仍然具有抗組胺的功能，這也一定程度延長了其藥物作用時間。

良好的耐受性和安全性

盧帕他定良好的臨床安全性已得到廣泛證實。盧帕他定治療過敏性鼻炎的安慰劑對照、雙盲研究的系統(tǒng)分析驗證了其安全性，對1136 例患者嗜睡、頭疼、疲勞等6 項不良反應(yīng)進行服藥后的觀察評價，結(jié)果表明，盧帕他定組與安慰劑相比不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異[比值比（OR）:1.23，95%可信區(qū)間（CI）：0.95~1.95；P=0.12）]。另外，盧帕他定長期的評估結(jié)果也證實了盧帕他定具有良好的耐受性，沒有預(yù)期之外的不良反應(yīng)發(fā)生。鑒于良好的安全性評價，盧帕他定在治療過敏性鼻炎的《美國變應(yīng)性鼻炎診療指南》（ARIA）中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別為Ⅰ類證據(jù)，推薦級別為A級。綜上，盧帕他定體內(nèi)雙重拮抗組胺和PAF的藥物特性使它具有強效、快速以及持久的臨床療效。盧帕他定兼顧了致病機制中組胺環(huán)節(jié)和非組胺環(huán)節(jié)的兩個致病途徑，具有良好的藥理特性及較高的臨床安全性，能夠全面緩解過敏性鼻炎患者的炎癥困擾，從而提高患者生活質(zhì)量。 

4. 未來展望 

隨著越來越多的臨床證據(jù)的出現(xiàn)，PAF在過敏性鼻炎中的作用機制日益清晰并得到重視，盧帕他定的的雙通道作用特性已經(jīng)開始改變傳統(tǒng)的“組胺模式”，成為新一代過敏性鼻炎治療代表性藥物。