依碳氯替潑諾性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
氯替潑諾是一種新型的糖皮質(zhì)激素，可用于治療眼瞼和球結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節(jié)的炎癥等對皮質(zhì)類固醇敏感性的炎癥。目前臨床上局部使用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕眼表炎癥，但副作用較多，不能長期應(yīng)用，本品滴眼后可迅速代謝為無活性產(chǎn)物，降低了系統(tǒng)毒性，可將糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)減到最少，其抗炎作用比潑尼松龍更強。本品是由美國批Pharmos公司研制生產(chǎn), 是根據(jù)“軟藥”原理設(shè)計而成的,1998 年美國FDA批準(zhǔn)上市, 用于治療眼部炎癥, 是第一個特別適用于手術(shù)后眼部癥狀的藥物。目前該藥已在美國和阿根廷等多個國家上市。
【藥理作用】本品的高脂溶性特性使其角膜通透性較好，且其易被水解為無活性的有機酸，滴眼后可迅速代謝為無活性產(chǎn)物，降低了系統(tǒng)毒性，而相比其他糖皮質(zhì)激素其抗炎作用更強，使眼壓升高的作用更小，因此安全性更高、療效更好。本品的代謝部位在角膜，避免了激素在房水中濃度較高引起小梁網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)改變，使房水外流受阻而致眼壓升高。相對于氟米龍顯示了較低的眼壓升高傾向。其配和環(huán)孢素治療干眼的作用機制抑制淚腺腺泡細(xì)胞和結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡，從而抑制眼表面炎癥，但其容易引起眼部刺痛、燒灼感等刺激癥狀。其不影響眼壓，刺激性小，作用溫和，具有較強的抗炎作用，故在眼科治療中應(yīng)用越來越廣泛。
1.當(dāng)使用皮質(zhì)類固醇可以安全的減輕水腫和炎癥的情況下，本品可以適用于治療眼瞼和球結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節(jié)的炎癥等對皮質(zhì)類固醇敏感性的炎癥。（例如季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎、紅斑痤瘡性角膜炎、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、特異反應(yīng)性角結(jié)膜炎等）。
2.本品也適用于治療各種眼部手術(shù)后的術(shù)后炎癥。
1. 11β，17α-2羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧基(3)的制備：
潑尼松龍(2) 、四氫呋喃及甲醇混合，室溫攪拌溶解后, 加入高碘酸鈉溶于水形成的溶液, 繼續(xù)攪拌2h, 析出固體。減壓蒸除四氫呋喃及甲醇. 抽濾, 水洗, 烘干后得類白色固體（3）。
2. 17 α-乙氧羰基氧基-11 β-羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯- 17 β -羧基乙基碳酸酐（4）的制備:將化合物3 、二氯甲烷及三乙胺混合, 冰鹽浴冷卻至內(nèi)溫一5 ℃ , 滴加氯甲酸乙醋溶于二氯甲烷的溶液, 0 ℃ 以下滴完,慢慢升溫, 室溫反應(yīng)l h。抽濾, 濾液依次用碳酸氫鈉溶液、鹽酸和水洗滌, 無水硫酸鎂干燥, 過濾, 減壓回收二氯甲烷, 殘余物用四氫呋喃一正己烷重結(jié)晶, 得白色晶體（4）。
3. 17 α-乙氧羰基氧基-11 β-羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯- 17 β -羧基鈉（5）的制備：化合物4、四氫呋喃及乙醇混合, 室溫攪拌溶解后, 加入碳酸鈉溶液, 加熱回流5h。減壓蒸除溶劑至干, 余物加水, 攪拌l h,抽濾, 烘干得白色固體（5）。
4. 氯替潑諾的合成：鈉鹽與六甲基磷酰三胺混合, 機械攪拌, 室溫滴加氯碘甲烷, 滴畢繼續(xù)反應(yīng)3 h。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液, 依次用硫代硫酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌,無水硫酸鎂干燥, 過濾, 減壓回收乙酸乙酯, 余物用四氫呋喃一正己烷重結(jié)晶, 得白色或類白色晶體氯替潑諾。
圖1為氯替潑諾的合成路線
1.本品在使用前應(yīng)用力搖勻。
2.對皮質(zhì)類固醇敏感性疾病的治療:在患者側(cè)眼結(jié)膜囊中滴入1-2滴本品，每日四次。在最初用藥的第一周，劑量可以增加；如果需要可以增加到每小時1滴。注意不要過早的停止用藥。如果在用藥兩天后癥狀和體征沒有改善，患者應(yīng)該重新接受檢查。
3.對術(shù)后炎癥的治療:在做過手術(shù)的眼結(jié)膜囊中滴入1-2滴本品，每日四次，在術(shù)后24小時就開始使用并持續(xù)到術(shù)后2周。
1.局部癥狀：可能會引起視神經(jīng)損傷后的眼內(nèi)壓增高、視力和視野的缺損、后囊下白內(nèi)障的形成，包括單純皰疹病毒在內(nèi)的病原體引起的繼發(fā)眼部感染，以及角膜或者鞏膜變薄部位的眼球穿孔。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有少數(shù)（5%～15%）使用本品治療的患者有視力異常/視力模糊，滴注時產(chǎn)生燒灼感、球結(jié)膜水腫、分泌物、干眼、溢淚、異物感、瘙癢、刺痛和畏光。極少數(shù)（5%以下）病例出現(xiàn)結(jié)膜炎、角膜異常、眼瞼發(fā)紅、角膜結(jié)膜炎、眼部刺激/疼痛/不適、巨乳頭性結(jié)膜炎和葡萄膜炎。其中某些癥狀與臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥相似。
2.一般癥狀：少數(shù)（15%以下）的患者身上出現(xiàn)頭痛、鼻炎、咽炎等癥狀。
有關(guān)氯替潑諾的糖皮質(zhì)激素、適用癥狀、合成路線、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的鮑泉編輯整理。（2016-04-09）
1.本品只能用于眼部。初次處方和用藥超過14天的患者，應(yīng)由醫(yī)生用放大設(shè)備如裂隙燈和合適的熒光染色的幫助下檢查后方可使用。
2.如果癥狀和體征在使用兩天后未有所改善，應(yīng)對患者進(jìn)行重新檢查。
3.如果本品使用時間達(dá)到10天或者更長時間，對于兒童和依從性差的患者，應(yīng)監(jiān)測眼內(nèi)壓。
4.本品在包裝時已滅菌。應(yīng)指導(dǎo)患者不要讓滴管的尖部接觸任何表面，因為這樣可能會污染滴液。如果疼痛加重、發(fā)紅、瘙癢或者炎癥惡化，患者應(yīng)去咨詢醫(yī)生。由于本品是含有苯扎氯銨的眼部制劑，應(yīng)指導(dǎo)患者在使用本品時不要佩帶隱形眼鏡。
5.長期局部使用類固醇，特別易于發(fā)生角膜真菌感染。當(dāng)使用過或正在使用類固醇時，對任何頑固的角膜潰瘍都必須考慮到真菌的侵入。適當(dāng)?shù)臅r候應(yīng)進(jìn)行真菌培養(yǎng)。
6.長期使用皮質(zhì)類固醇可能會抑制宿主反應(yīng)，因此增加眼部繼發(fā)感染的危險。在那些可以引起角膜或者鞏膜變薄的疾病中，已發(fā)生過局部使用類固醇而引起穿孔的情況。當(dāng)眼部有急性化膿性感染時，類固醇可能掩蓋感染或加重已存在的感染。
7.長期使用皮質(zhì)類固醇可能會導(dǎo)致?lián)p害視神經(jīng)的青光眼、視力和視野的缺損、后囊下白內(nèi)障的形成，因此在患青光眼時應(yīng)慎用類固醇藥物。
8.眼部類固醇的使用可能會延長許多眼部病毒感染(包括單純皰疹病毒)的病期，還可能加重其嚴(yán)重程度。對于有單純皰疹病毒感染史的患者，在使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療時應(yīng)特別注意。
9.在白內(nèi)障手術(shù)后使用類固醇可能會延長愈合，并增加囊泡形成的發(fā)生率。
10.對急性前葡萄膜炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，本品的療效比1％的醋酸強的松龍差。因此對于需要更有效的皮質(zhì)激素治療急性前葡萄膜炎的患者，不應(yīng)使用本品。
11.本品應(yīng)保存在安全之處，避免兒童接觸。
依碳氯替潑諾
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