瑞格非尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床最常見的消化道腫瘤之一。全球每年大約有125萬人被確診為CRC，超過60萬患者死亡，發(fā)病率和病死率分別居第3位和第4位。中國每年CRC新發(fā)病例22萬，死亡病例11萬，發(fā)病率和病死率均居第5位，超過30%的CRC患者在確診時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中相當(dāng)一部分患者已無法通過手術(shù)根治。以手術(shù)為主是結(jié)直腸癌的主要治療原則。早期手術(shù)切除后用中藥長期調(diào)理，可不用放化療。中晚期手術(shù)后服用中藥同時須輔以放療、化療及分子靶向治療，以提高生存率和減少復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基本藥物包括氟尿嘧啶及其衍生物奧沙利鉑和伊立替康，但細(xì)胞毒藥物常產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，且CRC對化療具有較強(qiáng)的抵抗性，常規(guī)化療效果往往不盡人意，分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期結(jié)腸直腸癌治療提供了新的選擇，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向藥物治療可以進(jìn)一步延長患者的生存期。這些分子靶向藥物包括包括西妥昔單抗帕尼單抗和貝伐單抗，前兩者是以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)，在K-Ras野生型的mCRC患者中顯示出較好療效，后者以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點(diǎn)瑞格非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)的維持。
瑞格非尼（regorafenib，BAY73-4506；商品名Stivarga）是一種小分子多激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)類似于索拉非尼，區(qū)別僅在于中間苯環(huán)上的氟原子。它是拜耳公司研制的新型分子靶向藥物，2012年9月27日美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），2013年2月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)和其他治療手段無效的晚期GIST患者。瑞格非尼是一種新型的口服多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。“CORRECT”研究證實(shí)，其是對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者有治療活性的TKI，基于該研究數(shù)據(jù)，2012年9月美國FDA批準(zhǔn)了用于治療已經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的mCRC患者。國內(nèi)則正在進(jìn)行瑞格非尼用于治療中國mCRC患者的多中心III期臨床試驗(yàn)。
圖1 瑞格非尼的結(jié)構(gòu)式
瑞格非尼，又名氟-索拉非尼，是以索拉非尼為基礎(chǔ)合成的效力更強(qiáng)的口服TKIs，是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制藥，可抑制多個酪氨酸激酶靶點(diǎn)，主要通過抑制VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）1、VEGFR2、VEGFR3酪氨酸激酶受體TIE-2和血小板源性生長因子受體的活性從而抑制新生血管形成。
有關(guān)瑞格非尼的抗癌藥、藥理作用、臨床研究、適應(yīng)癥是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-07-22）
1. I期臨床研究：國外學(xué)者已先后進(jìn)行了多項(xiàng)I期臨床研究來評估瑞格非尼的安全性，以確定其最大耐受劑量（MTD），并大致評價(jià)其在難治性實(shí)體瘤中的療效。2011年Schultheis等率先在ASCO年會上報(bào)道了本品治療mCRC的Ib期臨床研究結(jié)果，該研究納入了45例晚期mCRC患者，治療方案為FOLFOX6或FOLFIRI方案作為一線或二線治療時聯(lián)合使用本品，探索其安全性、藥代動力學(xué)及療效。本品給藥方案為160mg口服d4～d10，d18～d24，結(jié)果顯示本品對這些化療藥物的代謝無明顯影響，在FOLFOX6和FOLFIRI組中，分別有4例獲部分緩解（PR），15例和11例獲疾病穩(wěn)定（SD）；2013年Schultheis等報(bào)道本品治療mCRC的 b期臨床研究的最終結(jié)果，中位治療時間為108天（2～345天）， 其中17例因不良反應(yīng)或者死亡而終止治療，11例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，11例自動放棄治療，最終僅6例堅(jiān)持服用瑞格非尼至研究結(jié)束（其中2例放棄化療），治療過程中44例患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中32例出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制17例（38%）手足綜合征4例（9%）和低磷血癥4例（9%）33例疾病得到控制（療效評價(jià)為PR和SD），中位無進(jìn)展生存時間（PFS）為126天（42～281天），該研究結(jié)果表明本品對氟尿嘧啶奧沙利鉑等化療藥物的代謝無明顯影響，聯(lián)合化療時具有較好的耐受性。2012年Mross等公布了本品治療實(shí)體瘤的期臨床研究結(jié)果，研究組推薦I期臨床研究中瑞格非尼劑量為160mg口服d1 ～d21，28天為1周期,該研究提示本品的安全性可被接受，并初步證明其具有抗實(shí)體瘤作用。2012年Strumberg等發(fā)表了另一項(xiàng)瑞格非尼治療mCRC的期臨床研究結(jié)果，共納入38例經(jīng)多次規(guī)范治療的mCRC患者，證明了瑞格非尼單藥對mCRC的安全性和抗腫瘤活性，為II/III期臨床研究奠定了基礎(chǔ)。2013年4月Sunakawa等公布了在日本進(jìn)行的一項(xiàng)瑞格非尼治療實(shí)體瘤的I期臨床研究結(jié)果，該研究評估了本品在日本患者中的安全性藥代動力學(xué)特征和抗腫瘤活性等，此研究毒性提示該方案服用瑞格非尼無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可用于日本患者。
上述多項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果均顯示，本藥物毒性可耐受，可能有抗mCRC活性。而日本學(xué)者Sunakawa等公布的結(jié)果，初步證實(shí)了本品在亞裔mCRC患者中的藥物可耐受性和抗腫瘤活性，以上研究結(jié)果展現(xiàn)了令人鼓舞的研究前景。
2. III期臨床研究：在瑞格非尼治療mCRC I期臨床研究的基礎(chǔ)上，為獲得更加充分有力的證據(jù)使之能夠應(yīng)用于mCRC，一項(xiàng)大型國際多中心III期臨床研究于2010年啟動。2013年Grothey等發(fā)表了這項(xiàng)在經(jīng)過規(guī)范化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRC患者的國際多中心雙盲臨床試驗(yàn)（COR-RECT試驗(yàn)）結(jié)果，分布于北美洲歐洲亞洲澳洲的16個國家的研究中心參與了此項(xiàng)研究，共篩選出760例mCRC患者，按2∶1比例隨機(jī)分配在瑞格非尼組和安慰劑組；所有患者經(jīng)病理診斷為結(jié)直腸腺癌，并在當(dāng)?shù)亟邮芤?guī)范治療時或結(jié)束后3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展； 瑞格非尼組給予瑞格非尼160mg，口服d1～d21，28天為1周期，此研究主要療效評判指標(biāo)是總生存期（OS），支持性療效觀察指標(biāo)包括PFS和腫瘤客觀緩解率（RR），最終結(jié)果顯示瑞格非尼組的中位OS和PFS顯著提高：瑞格非尼組對安慰劑組OS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）是0.77，中位OS分別為6.4個月和5.0個月；PFS的HR為0.49，中位PFS分別為1.9個月和1.7個月。此外，研究發(fā)現(xiàn)瑞格非尼組患者不管是K-Ras基因野生型還是突變型，OS都有所延長，雖然兩組之間的RR比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且沒有患者達(dá)到CR，但是瑞格非尼組的疾病控制率（DCR）達(dá)到了41%，而安慰劑組只有15% 。在中期分析之后，該臨床研究取消雙盲限制，并且安慰劑組的患者可以轉(zhuǎn)入瑞格非尼組治療，相對于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，瑞格非尼毒性小且耐受性好，但該藥仍具有類似其他分子靶向藥物常見的不良反應(yīng)，在CORRECT試驗(yàn)中，瑞格非尼組的治療相關(guān)不良反應(yīng)（主要為乏力和手足綜合征）發(fā)生率為93%，安慰劑組為61% ；瑞格非尼組有270例患者（54%） 發(fā)生了3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括手足綜合征83例（17%）、乏力48例（9.6%）、腹瀉36例（7%）、高血壓病36例（7%）、皮疹或脫皮29例（6%），在研究過程中，共有110例患者死亡，其中11例死于治療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，8例屬于瑞格非尼組2例死于肺炎，2例死于消化道出血，4例分別死于腸梗阻肺出血癲癇和猝死。此外，瑞格非尼組中333例（67%）和安慰劑組中57例（23%） 因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而不得不調(diào)整藥物劑量，但大部分患者在調(diào)整劑量后仍能繼續(xù)服用瑞格非尼治療。該研究結(jié)果提示，對于標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥的mCRC患者，瑞格非尼是目前唯一顯示能延長其生存期的小分子多激酶抑制劑，其安全性與前期臨床研究結(jié)果相一致，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，瑞格非尼有可能成為多線治療后難治性mCRC的另一種治療選擇。
方法1：以2-吡啶甲酸為原料，經(jīng)過氯化、酰胺化得到4-氯 -2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽，與4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯一鍋法制得瑞戈菲尼，具體反應(yīng)過程如下：
方法2：以2-哌啶甲酸為原料，經(jīng)氯化、甲醇 解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，與4-氨基-3-氟苯酚親核取代得到4-(4-氨基-3-三氟 甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再與4-氯-3-三氟三甲基苯異氰酸酯縮合得到瑞格非尼，具體反應(yīng)過程如下：
在24h給藥間隔下，瑞格非尼經(jīng)過肝腸循環(huán)，觀察到多個血漿濃度峰，它高度結(jié)合于人血漿蛋白（99.5%）瑞格非尼被細(xì)胞色素P450同工酶（CYP3A4）和尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT1A9）代謝，在穩(wěn)定狀態(tài)下測定人血漿中瑞格非尼的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物（M-2）和N-氧化物與N-去甲基化物（M-5）， 兩者具有相似的體外藥理活性和穩(wěn)態(tài)濃度 M-2和M-5均具有高蛋白結(jié)合率（分別為99.8%和99.95%）單次口服瑞格非尼160mg后，血漿中瑞格非尼和M-2的幾何平均消除半衰期分別為28h（14～58h）和25h（14～32h）M-5具有更長的
平均消除半衰期，為51h（32～70h）給予120mg劑量的放射標(biāo)記口服溶液后12天內(nèi)，約71%放射標(biāo)記劑量經(jīng)糞便排出（47%為母體化合物，24%為代謝產(chǎn)物）， 約19%經(jīng)尿排出（17%為葡糖醛酸苷類）。
不能手術(shù)切除、晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌，腫瘤化療后加劇的胃腸道間質(zhì)瘤。
40mg（以瑞格菲尼水合物計(jì)算）。
通常情況下，成人160mg，每日一次，口服給予，周期為三周，然后休息一周，此作為一個循環(huán)。
在接受瑞格非尼治療后，出現(xiàn)了類似其他小分子靶向藥物常見的不良反應(yīng)，包括手足綜合征乏力腹瀉高血壓皮疹或脫皮等，但通過調(diào)整藥物劑量，大部分患者仍能耐受。
孕婦及哺乳期婦女禁止給藥。
低體重出生嬰兒，新生兒，嬰兒或兒童的安全性尚未確定。
老年人身體功能減退，服用時應(yīng)同時觀察病人的病情進(jìn)行仔細(xì)施用。
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瑞格非尼
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