XL147性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
XL147是一種選擇性的，可逆的I型PI3K抑制劑，對(duì)PI3Kα/δ/γ有抑制作用，IC50分別為39 nM/36 nM/23 nM，對(duì)PI3Kβ作用效果稍弱。Phase 1/2。
XL147是選擇性的可逆PI3K抑制劑，作用于p110α?xí)rIC50為40 nM。XL147抑制PI3K亞型，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在HER2過(guò)量表達(dá)的人類乳腺癌細(xì)胞系中，用XL147處理，抑制AKT和S6的磷酸化，且誘導(dǎo)HER3和其他RTK的表達(dá)和磷酸化作用。在HER2
+細(xì)胞中, HER2酪氨酸激酶催化HER3磷酸化作用，導(dǎo)致pAKT的部分恢復(fù)，因此限制XL147的抗癌活性。此外，HER3的降低或者用抗HER2藥劑trastuzumab或lapatinib 處理使HER2
+乳腺癌細(xì)胞對(duì)XL147敏感。用XL147處理，抑制所有實(shí)驗(yàn)細(xì)胞的單層細(xì)胞生長(zhǎng)，包括 BT474, HCC1937等等，這種抑制存在劑量依賴性。XL147的主要功效是抑制細(xì)胞增殖。XL147濃度為20 μM時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。XL147抑制PI3K，存在劑量依賴性。抑制細(xì)胞凋亡的同時(shí), XL147誘導(dǎo)cyclin D1和pRB降低，且誘導(dǎo)CDK抑制劑p27
KIPI的水平升高，但是作用于PARP和cleaved PARP時(shí)的改變不明顯。用XL147處理，導(dǎo)致pAKT
S473/T308和pS6
S240/244降低，也存在劑量依賴性。XL147也正向調(diào)節(jié)HER3和/或pHER3
Y1289的水平。HER2過(guò)量表達(dá)的細(xì)胞, 多受體酪氨酸激酶（包括HER3）的磷酸化和表達(dá)得到正向調(diào)節(jié)，隨后PI3K受到抑制。抑制PI3K，而誘導(dǎo)產(chǎn)生HER3, InsR, IGF1R, 和FGFR2 mRNAs ，F(xiàn)oxO1的降低和FoxO3a轉(zhuǎn)錄因子阻斷這種誘導(dǎo)。在HER2
+細(xì)胞中, HER3 siRNA的降低或者和HER2抑制劑Trastuzumab或Lapatinib聯(lián)用增強(qiáng)XL147誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，且增強(qiáng)抑制pAKT和pS6的效果。Trastuzumab和lapatinib中任一個(gè)和XL147協(xié)同作用增強(qiáng)抑制pAKT和BT474移植瘤的生長(zhǎng)。
攜帶BT474移植瘤的無(wú)胸腺鼠隨機(jī)用XL147, lapatinib, trastuzumab,或XL147及每種HER2拮抗劑處理。每種單一療法明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，其中有八分之一鼠用trastuzumab單一治療的，其腫瘤完全衰退。聯(lián)合給藥比單獨(dú)用藥效果高很多。Trastuzumab和XL147聯(lián)用,而不是 lapatinib和XL147聯(lián)用處理,誘導(dǎo)八分之三的腫瘤反應(yīng)。但是任何一種處理都沒有明顯的藥物相關(guān)毒性。XL147和trastuzumab聯(lián)用抑制pHER3比其他處理效果高很多。XL147和lapatinib聯(lián)用，或者XL147和trastuzumab聯(lián)用處理腫瘤，導(dǎo)致核pAKT明顯低于單獨(dú)給藥的組別。在三組單獨(dú)給藥中, XL147是唯一顯示抑制核pAKT水平的。細(xì)胞質(zhì)pAKT水平?jīng)]有明顯改變。
XL147 analogue (SAR245408)是一種選擇性的，可逆的I型PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/δ/γ，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為39 nM/36 nM/23 nM，對(duì)PI3Kβ作用效果稍弱。XL147 analogue 可誘導(dǎo)凋亡。Phase 1/2。
| Target | Value |
PI3Kγ
(Cell-free assay)
|
23 nM
|
PI3Kδ
(Cell-free assay)
|
36 nM
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PI3Kα
(Cell-free assay)
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39 nM
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PI3Kβ
(Cell-free assay)
|
383 nM
|
XL147是選擇性的可逆PI3K抑制劑，作用于p110α?xí)rIC50為40 nM。XL147抑制PI3K亞型，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在HER2過(guò)量表達(dá)的人類乳腺癌細(xì)胞系中，用XL147處理，抑制AKT和S6的磷酸化，且誘導(dǎo)HER3和其他RTK的表達(dá)和磷酸化作用。在HER2
攜帶BT474移植瘤的無(wú)胸腺鼠隨機(jī)用XL147, lapatinib, trastuzumab,或XL147及每種HER2拮抗劑處理。每種單一療法明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，其中有八分之一鼠用trastuzumab單一治療的，其腫瘤完全衰退。聯(lián)合給藥比單獨(dú)用藥效果高很多。Trastuzumab和XL147聯(lián)用,而不是 lapatinib和XL147聯(lián)用處理,誘導(dǎo)八分之三的腫瘤反應(yīng)。但是任何一種處理都沒有明顯的藥物相關(guān)毒性。XL147和trastuzumab聯(lián)用抑制pHER3比其他處理效果高很多。XL147和lapatinib聯(lián)用，或者XL147和trastuzumab聯(lián)用處理腫瘤，導(dǎo)致核pAKT明顯低于單獨(dú)給藥的組別。在三組單獨(dú)給藥中, XL147是唯一顯示抑制核pAKT水平的。細(xì)胞質(zhì)pAKT水平?jīng)]有明顯改變。
XL147
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