達(dá)沙替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
達(dá)沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學(xué)品?；瘜W(xué)名稱
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻
唑甲酰胺，達(dá)沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城
染色體陽性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。
本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
達(dá)沙替尼為蛋白激酶抑制劑,可抑制BCR- ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin ( EPH )受體激酶和PDGFβ受體,臨床上主要治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥,或不耐受的費(fèi)城染色體陽性( Ph+ )慢性髓細(xì)胞白血病( CML )慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。
一種達(dá)沙替尼的制備方法，包括以下步驟：
(1)制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰 胺：室溫下，將1.50kg
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6- 二氯-2-
甲基嘧啶加入到50L反應(yīng)釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌降溫至-5℃～10℃，
反應(yīng)液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應(yīng)液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量
為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加
完后使反應(yīng)液在-5℃～10℃下反應(yīng)1～2h，將反應(yīng)液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應(yīng)液，至
HPLC檢測(cè)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-
甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應(yīng)液降溫至-10℃～10℃，滴加
濃度為4mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過
濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-
[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；
(2)制備達(dá)沙替尼粗品：常溫下，將1.60kg步驟(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)-
2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgN-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙
胺加入50L反應(yīng)釜中，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液攪拌升溫至70～75
℃，繼續(xù)攪拌，待HPLC檢測(cè)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻
唑甲酰胺/達(dá)沙替尼的量低于0.5％時(shí)，開始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷，
攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥 后的濾餅加入反應(yīng)釜，加入5.60kg
N-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過濾物料，
所得濾液加入反應(yīng)釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過
濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達(dá)沙替尼粗品1.9kg，收 率96％；
(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入
反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，再攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并 在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的
方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降 至5～10℃后，恒溫?cái)嚢?.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升
溫的方式進(jìn)行干燥，先在38～42℃下干燥至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥至濾餅
恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥至濾餅恒重，即得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品1.252kg，收率 65.9％，HPLC檢測(cè)雜質(zhì)含量小于0.1％。
達(dá)沙替尼為一種口服的強(qiáng)效致癌激酶的抑制劑，可阻斷癌癥細(xì)胞加速復(fù)制的信號(hào)，2009年5月美國食品與藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)達(dá)沙替尼上市銷售，臨床已將其用于治療各期慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）、對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病、費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL）和實(shí)體瘤患者的治療。
2010年10月28日FDA又批準(zhǔn)了達(dá)沙替尼（Sprycel）的新適應(yīng)證，用于治療首次診斷為一種名為費(fèi)城染色體陽性慢性髓細(xì)胞白血?。≒h+CP-CML）的罕見白血病。該病是一種與基因異常有關(guān)的血液和骨髓疾病。
在CP-CML患者中開展的一項(xiàng)開放性隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了達(dá)沙替尼的安全性和有效性。常見不良反應(yīng)包括骨髓活性下降引起的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板含量下降（骨髓抑制）、液體潴留、腹瀉、頭痛、肌肉骨骼痛和皮疹。
2011年10月11日，美國食品和藥物管理局（FDA）稱，白血病藥物達(dá)沙替尼（Sprycel，百時(shí)美施貴寶公司）可能會(huì)增加肺動(dòng)脈高壓（PAH）風(fēng)險(xiǎn)。肺動(dòng)脈高壓是一種罕見而嚴(yán)重的疾病，可通過升高壓力而導(dǎo)致心臟泵血到肺部變的更為困難。PAH的癥狀包括氣短、疲勞、腳踝和腿部腫脹，臨床醫(yī)生必須與其他類似癥狀相鑒別。
自2006年達(dá)沙替尼獲批在美國市場(chǎng)銷售以來，共出現(xiàn)相關(guān)肺動(dòng)脈高壓事件12例，患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓癥狀包括呼吸困難、疲乏、低氧和液體潴留，而后均因?yàn)橛倚膶?dǎo)管檢查結(jié)果確診為肺動(dòng)脈高壓，有研究顯示，最大的致病原因可能來自于患者服用了達(dá)沙替尼。
化學(xué)性質(zhì)
白色固體
用途
適用于對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病
達(dá)沙替尼
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品