871026-44-7
中文名稱(chēng)
TAK285
英文名稱(chēng)
TAK-285
CAS
871026-44-7
分子式
C26H25ClF3N5O3
分子量
547.957
MOL 文件
871026-44-7.mol
更新日期
2024/12/03 15:40:38
871026-44-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
佩非西替尼HER2和EGFR(HER1)抑制劑(TAK-285)
N-[2-[4-[[3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨基]-5H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-5
N-[2-[4-[[3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨基]-5H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-5-基]乙基]-3-羥基-3-甲基丁酰胺
英文別名
CS-255TAK-285
TAK-285(TAK 285)
TAK-285 USP/EP/BP
N-(2-(4-(3-Chloro-4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenylamino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl)e
N-[2-[4-[[3-Chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]amino]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide
Butanamide, N-[2-[4-[[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]amino]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methyl-
所屬類(lèi)別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)167-169℃
沸點(diǎn)705.5±60.0 °C(Predicted)
密度1.39
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度≥27.4 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)14.56±0.29(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to light yellow
常見(jiàn)問(wèn)題列表
生物活性
TAK-285是一種新型，HER2和EGFR(HER1)雙重抑制劑，IC50分別為17 nM和23 nM，作用于HER1/2比作用于HER4選擇性高10倍以上，對(duì)MEK1/5， c-Met， Aurora B， Lck， CSK等作用效果稍弱。Phase 1。體外研究
在實(shí)驗(yàn)的34種激酶中,TAK-285只顯著抑制HER4，IC50為260 nM,輕微抑制 MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, 和 Lyn B，IC50分別為 1.1 μM, 5.7 μM, 4.2 μM, 1.7 μM, 2.4 μM, 4.7 μM, 和 5.2 μM, 但是對(duì)其他激酶則無(wú)作用效果， IC50 >10 μM。TAK-285作用于BT-474 細(xì)胞 (過(guò)量表達(dá)HER2的 人類(lèi)胸腺癌細(xì)胞系),顯著抑制生長(zhǎng)，GI50為17 nM。與SYR127063（HER2有效抑制劑）相比, TAK-285作用于HER2和EGFR效果相似。與野生型蛋白的胞質(zhì)域相比，用于結(jié)構(gòu)測(cè)定HER2-KD和EGFR-KD結(jié)構(gòu)測(cè)定的突變型和縮短界限型不會(huì)顯著改變TAK-285的抑制活性（IC50）。TAK-285與EGFR無(wú)活性結(jié)構(gòu)結(jié)合，與Lapatinib 在活性位點(diǎn)具有相似的結(jié)合模式。體內(nèi)研究
TAK-285 按 50 mg/kg劑量作用于大鼠和小鼠的口服生物有效性分別為97.7%和 72.2%。TAK-285 按100 mg/kg 劑量口服處理過(guò)量攜帶表達(dá)HER2的 BT-474移植瘤的小鼠模型，每天兩次，持續(xù)14天，具有顯著的抗癌效果，T/C比為29%, 但是不會(huì)影響體重。與BT-474模型類(lèi)似，TAK-285 也抑制4-1ST (過(guò)量表達(dá)HER2的人類(lèi)胃癌腫瘤) 移植瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴(lài)性，按50 mg/kg 和 100 mg/kg 劑量處理，每天兩次，T/C 分別為44% 和 11%,不會(huì)造成小鼠體重顯著減少。而且,TAK-285 處理抑制大鼠4-1ST 腫瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴(lài)性，按6.25 mg/kg和12.5 mg/kg劑量處理, T/C分別為38%和14%，而按25 mg/kg和50 mg/kg劑量處理引起腫瘤衰退，T/C分別為-12%和-16%。靶點(diǎn)
| Target | Value |
| HER2 | 17 nM |
|
EGFR/HER1
() | 23 nM |
| HER4 | 260 nM |
| MEK1 | 1.1 μM |
| Aurora B | 1.7 μM |
體外研究
在實(shí)驗(yàn)的34種激酶中,TAK-285只顯著抑制HER4，IC50為260 nM,輕微抑制 MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, 和 Lyn B，IC50分別為 1.1 μM, 5.7 μM, 4.2 μM, 1.7 μM, 2.4 μM, 4.7 μM, 和 5.2 μM, 但是對(duì)其他激酶則無(wú)作用效果， IC50 >10 μM。TAK-285作用于BT-474 細(xì)胞 (過(guò)量表達(dá)HER2的 人類(lèi)胸腺癌細(xì)胞系),顯著抑制生長(zhǎng)，GI50為17 nM。與SYR127063（HER2有效抑制劑）相比, TAK-285作用于HER2和EGFR效果相似。與野生型蛋白的胞質(zhì)域相比，用于結(jié)構(gòu)測(cè)定HER2-KD和EGFR-KD結(jié)構(gòu)測(cè)定的突變型和縮短界限型不會(huì)顯著改變TAK-285的抑制活性（IC50）。TAK-285與EGFR無(wú)活性結(jié)構(gòu)結(jié)合，與Lapatinib 在活性位點(diǎn)具有相似的結(jié)合模式。
體內(nèi)研究
TAK-285 按 50 mg/kg劑量作用于大鼠和小鼠的口服生物有效性分別為97.7%和 72.2%。TAK-285 按100 mg/kg 劑量口服處理過(guò)量攜帶表達(dá)HER2的 BT-474移植瘤的小鼠模型，每天兩次，持續(xù)14天，具有顯著的抗癌效果，T/C比為29%, 但是不會(huì)影響體重。與BT-474模型類(lèi)似，TAK-285 也抑制4-1ST (過(guò)量表達(dá)HER2的人類(lèi)胃癌腫瘤) 移植瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴(lài)性，按50 mg/kg 和 100 mg/kg 劑量處理，每天兩次，T/C 分別為44% 和 11%,不會(huì)造成小鼠體重顯著減少。而且,TAK-285 處理抑制大鼠4-1ST 腫瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴(lài)性，按6.25 mg/kg和12.5 mg/kg劑量處理, T/C分別為38%和14%，而按25 mg/kg和50 mg/kg劑量處理引起腫瘤衰退，T/C分別為-12%和-16%。