869477-96-3
中文名稱
鹽酸奧達(dá)特羅
英文名稱
BI 1744 hydrochloride
CAS
869477-96-3
分子式
C21H26N2O5.HCl
分子量
422.902
MOL 文件
869477-96-3.mol
更新日期
2025/01/08 09:19:21
869477-96-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
鹽酸奧達(dá)特羅奧達(dá)特羅鹽酸鹽
英文別名
BI-1744 HClOlodaterol HCl
BI 1744 hydrochloride
BI-1744
BI 1744
BI1744
Olodaterol(BI-1744) HCl
Olodaterol hydrochloride
BI 1744 hydrochloride USP/EP/BP
Olodaterol(BI-1744) hydrochloride
(R)-6-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-((1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl)amino)ethyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride
2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-one, 6-hydroxy-8-[(1R)-1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl]-, hydrochloride (1:1)
所屬類別
原料藥：平喘藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)153-155°C
儲(chǔ)存條件Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
形態(tài)固體
顏色灰白色至淺米色
水溶解性Water : 250 mg/mL (591.16 mM; Need ultrasonic)
穩(wěn)定性吸濕性
常見(jiàn)問(wèn)題列表
藥理作用
長(zhǎng)效β2-腎上腺能受體激動(dòng)劑（long-acting β2-adrenoceptor agonists，LABA） 已廣泛用于慢性氣道疾病如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的治療，目前最主要的此類藥物為福莫特羅和沙美特羅，它們可單獨(dú)或與吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）聯(lián)合用藥，是慢性氣道疾病的最重要的對(duì)癥治療藥物。福莫特羅和沙美特羅的半衰期均在 12 h 左右，故需每日吸入 2 次。近年來(lái)，人們還在開(kāi)發(fā)茚達(dá)特羅（indacaterol）和鹽酸奧達(dá)特羅（olodaterol hydrochloride）等超長(zhǎng)效 β2- 腎上腺能受體激動(dòng)劑。由于它們的半衰期更長(zhǎng)、可每日 1 次用藥，故有望提高患者的治療依從性。鹽酸奧達(dá)特羅由 BoehringerIngelheim 公司開(kāi)發(fā)，2014年7月31日在美國(guó)上市，是一種新型選擇性速效 LABA，對(duì)β2-腎上腺能受體（簡(jiǎn)稱 β2-受體）的選擇性高，起效迅速，半衰期長(zhǎng)、超過(guò)12 h，可維持 24 h 的支氣管擴(kuò)張作用，故可每日1次用藥。 體外實(shí)驗(yàn)顯示，鹽酸奧達(dá)特羅具有接近全效的 β2-受體激動(dòng)作用（半最大效應(yīng)濃度為 0.1 nM，與異丙腎上腺素的親和力內(nèi)部活性達(dá) 88%）。鹽酸奧達(dá)特羅有對(duì)不同的β-上腺能受體的效應(yīng)也不同的特點(diǎn)，對(duì)β2-受體有完全的激動(dòng)劑效應(yīng)，而對(duì)β1-腎上腺能受體則為部分性的激動(dòng)劑。福莫特羅和沙美特羅對(duì)所有的β-腎上腺能受體都分別表現(xiàn)出完全激動(dòng)劑（福莫特羅）和部分激動(dòng)劑（沙美特羅）的效應(yīng)。它的這種特性可以解釋其有強(qiáng)效的支氣管擴(kuò)張作用、但心血管副作用卻很少的現(xiàn)象。它具有高度的受體選擇性，結(jié)合力測(cè)定結(jié)果顯示其對(duì)β2-受體的親和力分別是對(duì)β1-和β3-腎上腺能受體親和力的219和1622倍。一項(xiàng)體外人類支氣管刺激實(shí)驗(yàn)表明，它可阻斷不同支氣管刺激物（如組胺、乙酰甲膽堿）的收縮作用，且該效應(yīng)呈劑量相關(guān)性并與全效β2- 受體激動(dòng)劑福莫特羅相似。體外實(shí)驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期使用福莫特羅可導(dǎo)致β2受體減敏，而長(zhǎng)期使用鹽酸奧達(dá)特羅沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有相似現(xiàn)象。
鹽酸奧達(dá)特羅和福莫特羅的體內(nèi)效應(yīng)已在豚鼠和狗中進(jìn)行了比較。對(duì)這兩種動(dòng)物模型均給予24h的乙酰甲膽堿刺激，鹽酸奧達(dá)特羅均顯示有24h的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張作用，而同等劑量的福莫特羅的作用時(shí)間小于 24 h。在作用起效時(shí)間上，鹽酸奧達(dá)特羅和福莫特羅均表現(xiàn)出同樣的速效作用。每日使用1次的鹽酸奧達(dá)特羅比短效支氣管擴(kuò)張劑和每日使用2次的LABA有更多的優(yōu)勢(shì) ：①方便患者使用，提高患者的依從性；②持續(xù)改善(24h)患者的氣流受限癥狀。有研究證明，鹽酸奧達(dá)特羅可以通過(guò)控制轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生在慢性阻塞性肺病(COPD)中的抗炎作用。人肺表達(dá)β2- 受體可抑制纖維化進(jìn)程，故LABA 可用于支氣管哮喘和COPD的長(zhǎng)期治療以抑制纖維化，但鹽酸奧達(dá)特羅有無(wú)此作用尚未有明確的報(bào)道。鹽酸奧達(dá)特羅吸入劑的制劑規(guī)格（以?shī)W達(dá)特羅計(jì)）為2.5μg/ 噴，推薦使用劑量為每日1次2噴。
臨床研究
1.II期試驗(yàn)“27號(hào)研究”和“5號(hào)研究”分別評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅在COPD和哮喘患者中的治療效果。研究結(jié)果表明，鹽酸奧達(dá)特羅可使慢性阻塞性肺病(COPD)患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）在給藥后24 h內(nèi)平均提高12%以上，且此效果與劑量增加呈正比。鹽酸奧達(dá)特羅每日5、10或20 μg的治療效果優(yōu)于福莫特羅每日2次、每次12 μg。在哮喘患者中，鹽酸奧達(dá)特羅也有一定的治療效果。
2.III期試驗(yàn)
48周的美國(guó)“11號(hào)研究”、“12號(hào)研究”和歐洲“13號(hào)研究”、“14號(hào)研究”均評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅的長(zhǎng)期療效。COPD患者的入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡＞40歲、吸煙指數(shù)＞10年支和“COPD全球倡議（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）”分期≥II期，排除哮喘患者。對(duì)患者的基礎(chǔ)治療可包括支氣管擴(kuò)張劑（如短效和長(zhǎng)效抗膽堿能藥）和抗炎藥物（如口服糖皮質(zhì)激素、ICS和茶堿類藥物）?；颊弑浑S機(jī)、雙盲分組，分別給予鹽酸奧達(dá)特羅每日5或10 μg、或安慰劑治療（兩項(xiàng)歐洲研究中還有福莫特羅每日2次、每次12μg治療組）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸奧達(dá)特羅組患者的基線平均FEV1為1.165～1.252 L，使用鹽酸奧達(dá)特羅治療后的平均FEV1為1.338～1.408 L，提高了13.6%～16.6%。試驗(yàn)還同時(shí)評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅每日5和10μg兩種劑量治療的效果，結(jié)果表明這兩種劑量在給藥初期及末期改善COPD患者FEV1的效果相當(dāng)。
另外4項(xiàng)6周試驗(yàn)（“24號(hào)研究”、“25號(hào)研究”、“39號(hào)研究”和“40號(hào)研究”）評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅的24 h支氣管擴(kuò)張效果。肺功能檢測(cè)顯示，使用鹽酸奧達(dá)特羅每日1次吸入治療可使患者的FEV1在24h內(nèi)維持在1.1 L以上，顯著高于對(duì)照組患者。“24號(hào)研究”、“25號(hào)研究”及“39號(hào)研究”、“40號(hào)研究”還分別比較了鹽酸奧達(dá)特羅每日5μg與福莫特羅每日2次、每次12μg及鹽酸奧達(dá)特羅每日5 μg與噻托溴銨每日18μg治療COPD患者的療效，結(jié)果顯示各組的療效并無(wú)顯著的差異。
鹽酸奧達(dá)特羅不僅可明顯改善患者的肺功能指標(biāo)，而且可明顯改善患者的主觀癥狀?！?號(hào)研究”和“號(hào)研究”使用《基線/轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)（Baseline/Transition Dyspnea Index）》 和《 圣喬治呼吸問(wèn)卷（St. George’s Respiratory Questionnaire）》對(duì)患者進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在治療24周后，使用鹽酸奧達(dá)特羅每日5和10μg治療患者的生活質(zhì)量評(píng)分均得到改善，與安慰劑組相比有顯著差異，但在鹽酸奧達(dá)特羅兩種劑量之間無(wú)明顯差異，且與福莫特羅每日2次、每次12 μg治療的效果相當(dāng)。研究還表明，鹽酸奧達(dá)特羅治療可減少患者的日間和夜間急救用藥的使用次數(shù)。
以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，鹽酸奧達(dá)特羅每日5 μg治療可明顯改善COPD患者的肺功能及癥狀，且效果與經(jīng)典LABA相當(dāng)。鹽酸奧達(dá)特羅的主要禁忌證是不能作為急救藥物治療COPD急性加重和不能單獨(dú)用于哮喘治療。
有關(guān)鹽酸奧達(dá)特羅的藥理作用、臨床研究是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理.(2016-07-18)
生物活性
Olodaterol hydrochloride (BI-1744)是Olodaterol的鹽酸鹽形式，Olodaterol是一種長(zhǎng)效的β2腎上腺素能受體（beta2-adrenergic）激動(dòng)劑。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
β2-adrenergic receptor
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