23674-86-4
中文名稱
二氟孕甾丁酯
英文名稱
Difluprednate
CAS
23674-86-4
分子式
C27H34F2O7
分子量
508.55
MOL 文件
23674-86-4.mol
更新日期
2024/11/04 16:13:57
23674-86-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
二氟潑尼脂雙氟潑尼酯
二氟潑尼酯
二氟潑尼特
二氟孕甾丁酯
二氟丙酸鹽雜質(zhì)
二氟潑尼酯-D3
二氟孕甾丁酯雜質(zhì)
53-二氟孕甾丁酯
二氟孕甾丁酯.二氟潑尼酯
英文別名
DFBAw6309
myser
DUREZOL
CM 9155
Epitopic
DIFLUPREDNATE
Difluprednate-d5
Difluprednate-d3
cetate,17-butyrate
所屬類別
原料藥：眼科用藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)191-194°
比旋光度D22 +31.7° (c = 0.5 in dioxane)
沸點(diǎn)600.3±55.0 °C(Predicted)
密度1.1869 (estimate)
儲存條件2-8°C
溶解度二惡烷（微溶）、甲醇（微溶）
酸度系數(shù)(pKa)12.56±0.70(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險性描述H361
WGK Germany2
RTECS號TU3831500
海關(guān)編碼2937.29.9095
毒性mouse,LD50,intraperitoneal,146mg/kg (146mg/kg),BEHAVIORAL: SOMNOLENCE (GENERAL DEPRESSED ACTIVITY)BEHAVIORAL: FOOD INTAKE (ANIMAL),Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies. Vol. 15, Pg. 1066, 1984.
常見問題列表
概述
眼科術(shù)后快速解決炎癥和疼痛非常重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年大約有500萬的眼外科手術(shù)，其中主要是白內(nèi)障外科治療和晶狀體置換。盡管有先進(jìn)的小切口技術(shù)和改善的晶狀體乳化法，術(shù)后許多患者還是存在一定程度的炎癥。手術(shù)創(chuàng)傷會改變血—房水屏障，導(dǎo)致房水內(nèi)蛋白質(zhì)泄漏。如果炎癥不及時處理，會干擾視力的恢復(fù)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括疼痛、不適、畏光、角膜水腫和囊樣黃斑水腫(CME)。臨床上CME是致盲性黃斑病變之一，能否及時診治對視力預(yù)后影響極大。因?yàn)榛颊叩陌l(fā)病情況很難預(yù)知，在美國術(shù)后常用甾體激素或非甾體抗炎藥進(jìn)行局部防治。2008年6月23日，美國FDA批準(zhǔn)由SirionTherapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治療術(shù)后局部炎癥和疼痛。二氟潑尼酯(醋酸丁酸二氟強(qiáng)的松龍)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強(qiáng)效的抗炎活性。分子式為C27H34F2O7，相對分子質(zhì)量為508.56，其結(jié)構(gòu)與其它皮質(zhì)激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位，為有效部位。制備
二氟潑尼酯：6α，9α-氟-11β-羥基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。將200mg中間體8與5ml加至50ml聚四氟乙烯反應(yīng)瓶中，降溫至-25℃，加入2ml的HF吡啶溶液，保溫攪拌反應(yīng)4h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.5，再用酸洗，飽和食鹽水洗，分出DCM層，無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM，得到棕黃色油狀的液體，柱層析得到160mg白色固體，收率80％，純度≥99.0％。
藥理作用及應(yīng)用
許多種刺激因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)會延緩傷口愈合，皮質(zhì)激素類藥物能夠抑制這些炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減少與炎癥相關(guān)的浮腫，纖維素沉積，毛細(xì)管膨脹，白細(xì)胞遷移，毛細(xì)管增殖，成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉淀和瘢痕形成。目前對眼用皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制還不明顯。但通常認(rèn)為，皮質(zhì)激素是通過誘導(dǎo)磷酸脂酶A2抑制劑發(fā)生作用的?；ㄉ南┧崾峭ㄟ^磷酸脂酶A2從膜磷脂中釋放的。該假設(shè)認(rèn)為這些蛋白質(zhì)通過阻止炎癥介質(zhì)的共同前體花生四烯酸的釋放，來控制起作用的炎癥介質(zhì)如前列腺素和白細(xì)胞介素的生物合成。該藥起初為皮膚用藥，作為眼科用藥能快速有效地穿過角膜上皮。然后快速地去乙?；D(zhuǎn)化為一種活性代謝物二氟潑尼松丁酸鹽(DFB)，是強(qiáng)活性的皮質(zhì)類固醇受體激動劑。這一活性成分會轉(zhuǎn)化為非活性代謝物。與其他常用的甾體類眼藥不同的是，二氟潑尼酯不用苯扎氯胺做防腐劑。這種四價銨是一種洗滌劑，通過乳化細(xì)胞膜脂質(zhì)體，破壞細(xì)胞壁。苯扎氯胺可破壞淚液膜的穩(wěn)定性，對角膜和結(jié)膜上皮有毒性作用，導(dǎo)致免疫性過敏反應(yīng)。為避免這些不良反應(yīng)的發(fā)生，二氟潑尼酯用山梨酸做防腐劑，山梨酸對眼部組織的刺激和破壞小。藥物相互作用
在手術(shù)和術(shù)后可以使用抗生素，在試驗(yàn)前兩周可制定伴隨用藥的給藥方案。如有必要，可低劑量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手術(shù)或術(shù)后，做眼底鏡檢時，可用擴(kuò)瞳劑(分別在第1d和第15d)。IOP在研究過程如有升高，可經(jīng)研究者決定，給予降眼壓藥。不良反應(yīng)
與糖皮質(zhì)激素類眼藥相關(guān)的副反應(yīng)包括：眼內(nèi)壓升高(可能會引起視神經(jīng)損害)，視敏度和視野缺損，后囊下白內(nèi)障形成，續(xù)發(fā)眼部由單純性皰疹病毒等病原體引起的感染，并且會引發(fā)鞏膜和角膜變薄而眼球穿孔。臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率為5%～15%，包括角膜水腫，結(jié)膜和睫狀體的充血，目痛，畏光，后被膜渾濁，前房閃光，結(jié)膜水腫，眼瞼發(fā)炎。其他不良反應(yīng)包括視力敏銳度減退，點(diǎn)狀角膜炎，眼部炎癥和虹膜炎在受試者中發(fā)生的幾率為1%～5%。有少于1%的受試者出現(xiàn)用藥部位不適或有刺激感，角膜色素沉著和角膜紋、鞏膜外層炎、眼搔癢、眼瞼刺激和結(jié)痂、異物感、流淚增多、黃斑水腫、鞏膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反應(yīng)的發(fā)生可能與手術(shù)的結(jié)果有關(guān)?？傮w上，治療組不良反應(yīng)癥狀比安慰劑組少。治療組無嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀，全身非眼科的不良反應(yīng)也很少。大多數(shù)全身癥狀都在少數(shù)患者中發(fā)生，均小于治療組人數(shù)的2%，只有便秘的發(fā)生率為總?cè)藬?shù)的2.1%。研究期間，安慰劑組中有1例患者死于中風(fēng)，與用藥無關(guān)。藥動學(xué)
臨床前藥代動力學(xué)和毒性研究表明，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日給藥4次對眼部無毒性作用。臨床前對房水濃度的研究表明，乳劑比懸濁液的生物利用度高40%。家兔單劑量或多劑量給藥后，二氟潑尼酯經(jīng)乙?；⒎植加诮悄?，結(jié)膜，虹膜，睫狀體，房水，視網(wǎng)膜，脈絡(luò)膜，而在血液中沒有蓄積。此外，在葡萄膜炎和術(shù)后炎癥的動物實(shí)驗(yàn)中，通過改變藥物劑量可改變二氟潑尼酯眼用乳液的抗炎強(qiáng)度。用于輕度炎癥時，0.05%濃度的二氟潑尼酯與0.1%倍他米松磷酸鈉的效果相當(dāng)，而用于重度炎癥時，比倍他米松的效果更好。二氟潑尼酯在體內(nèi)去乙?；D(zhuǎn)化為一種活性代謝物，6-二氟潑尼松-丁酸鹽(DFB)。臨床藥動學(xué)研究表明，經(jīng)眼連續(xù)給藥，藥物吸收入血量極少。本藥0.01%或0.05%每次2滴，每天4次給藥，連續(xù)7d后血漿中藥物濃度未能達(dá)到可檢測值(50ng/mL)。