159351-69-6
中文名稱
依維莫司
英文名稱
Everolimus
CAS
159351-69-6
分子式
C53H83NO14
分子量
958.232
MOL 文件
159351-69-6.mol
更新日期
2025/02/12 10:46:13
159351-69-6 結構式
基本信息
中文別名
依維莫斯依維莫司
依維莫司 溶液
依維莫司原料藥
英文別名
SDZRADRAD-001
Certica
Afinitor
Certican
Zortress
Everolimus
CERTICAN(R)
EveroliMus API
EveroliMus(RAD-001)
所屬類別
原料藥：免疫抑制藥物理化學性質
熔點NA
沸點998.7±75.0 °C(Predicted)
密度1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
閃點2℃
儲存條件−20°C
儲存條件-20°C
溶解度可溶于DMSO（高達100mg/ml）或乙醇（高達100mg/ml）。
酸度系數(pKa)10.40±0.70(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
水溶解性Soluble in dimethysulfoxide,ethanol and chloroform. Slightly soluble in water.
穩(wěn)定性吸濕性
InChIKeyHKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N
安全數據
警示詞警告
危險品標志T,Xn,F
危險類別碼48/25-36-20/21/22-11
安全說明45-36/37-26-16
危險品運輸編號UN 1648 3 / PGII
WGK Germany2
WGK Germany2
F10
海關編碼29349990
常見問題列表
西羅莫司衍生物
依維莫司是西羅莫司的衍生物，又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羥乙基)-西羅莫司，屬于干擾細胞通訊防止腫瘤細胞生長的激酶類藥物，是一種口服哺乳動物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，以往臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術后的排斥反應。目前也可用于治療已使用過兩種抑制血管內皮生長因子受體激酶抑制劑：舒尼替尼（Sutent,輝瑞制藥）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制藥）的晚期腎癌患者，而且毒副作用較輕微。
舒尼替尼和索拉非尼是多種激酶抑制劑（作用于多種細胞靶位），而依維莫司則阻斷哺乳動物雷帕霉素標靶（mTOR）的專一蛋白質，干擾癌癥細胞的生長、分化和代謝。此mTOR途徑在一些人腫瘤內調節(jié)異常。依維莫司與細胞內蛋白質FKBP-12結合，形成抑制絡合物，從而抑制mTOR激酶活性，同時降低mTOR的下游效應物S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E結合蛋白（4E-BP）的活性。此外依維莫司抑制低氧誘導因子（如HIF-1）的表達和降低血管內皮生長因子（VEGF）的表達，體內外研究均顯示可降低細胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。
備注：
1，mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，P13K/AKT的下游產物。
2，西羅莫司又稱雷帕霉素。
用途
依維莫司大環(huán)內酯類免疫抑制劑；依維莫司是雷帕霉素的衍生物。依維莫司抑制細胞因子介導的淋巴細胞增殖。
作用機制
依維莫司可與胞內蛋白FKBP12結合形成抑制性的復合體mTORC1，該復合體可抑制mTOR的活性。mTOR信號通路的抑制可導致轉錄調節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E結合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細胞周期、血管新生、糖酵解等相關蛋白的翻譯和合成。此外，依維莫司還具有一定的抗腫瘤功效，可在體內外抑制實體瘤的糖酵解。雷帕霉素靶分子
雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活會促進腫瘤細胞的增殖及存活，同時還能引起內皮細胞中的血管源性途徑信號傳導。雷帕霉素與細胞內蛋白結合的產物---FK506-binding protein 12 (FKBP12)，由此形成的蛋白藥物復合物能抑制mTOR激酶的活性。雷帕霉素同時具有免疫抑制、抗真菌、抗病毒、血管保護、抗腫瘤活性等作用，但其主要的應用是取其免疫抑制作用，在1999年就被美國FDA批準用于器官移植的抗排異治療。許多雷帕霉素的衍生物已經被合成，主要目的是為了改善其藥物特性，這些努力同時也導致了靜脈使用于治療腎癌的馱瑞塞爾(temsirolimus)及口服使用的依維莫司(everolimus)發(fā)現和研究。2003年依維莫司在歐洲被批準用于治療器官移植后排異反應，并以商品名Certican推向市場。治療晚期腎癌
腎癌占癌癥的2~3% ，腎癌早期以外科手術為主，晚期則以化療為主，對化療和放療反應往往欠佳，其實，單獨使用白介素2或聯合阿爾法干擾素有關的免疫療法由于其毒性及普遍較差的治療反應使其在臨床使用受限。腎細胞癌是最常見的腎癌類型，病發(fā)于腎小管上皮細胞。通常，這類患者體內的癌細胞對放療和化療等標準療法會產生抵抗性，從而使大多數人通過腎臟摘除達到治療目的。若患者的癌變部位僅限定在腎臟，60-70%的人生存期可達到5年，但癌細胞一旦發(fā)生轉移，則患者生存期將會大幅降低。
2009年3月30日，諾華公司原免疫抑制藥物依維莫司（everolimus，Afinitor）用于腎癌獲得美國FDA批準。研究結果顯示，依維莫司可明顯增加癌癥病人的無進展生存期，對于經舒尼替尼或索拉非尼治療無效的晚期腎細胞癌病人，依維莫司提供了一個新的治療選擇。
2009年8月，歐盟委員會已批準諾華生產的Afinitor(依維莫司)片劑用于晚期腎細胞癌(RCC)患者的治療，歐洲醫(yī)學腫瘤學會、歐洲泌尿學會（EAU）、西班牙腫瘤泌尿生殖小組（SOGUG）、歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）、歐洲醫(yī)學腫瘤學會（ESMO）的治療指南以及英國共識性指南等歐洲幾項權威治療指南進行更新，推薦Afinitor作為晚期腎癌患者的二線治療藥。
生物活性
Everolimus (RAD001, SDZ-RAD)是一種mTOR抑制劑，作用于FKBP12，在無細胞試驗中IC50為1.6-2.4 nM。Everolimus 可誘導細胞凋亡及自噬并抑制腫瘤細胞的增殖。靶點
| Target | Value |
|
FKBP12
(Cell-free assay) | 1.6-2.4 nM |
|
mTOR (FKBP12)
(Cell-free assay) | 1.6 nM-2.4 nM |
體外研究
體外, 與Rapamycin相比，Everolimus 具有抑制免疫活性。Everolimus與固定化的FK 506競爭性結合到生物素化的FKBP12上，IC50為1.6 nM-2.4 nM,且作用于BALB/c和CBA小鼠脾臟細胞，抑制雙向MLR，IC50為0.12 nM-1.8 nM。Everolimus 作用于VEGF誘導的HUVEC增殖和bFGF誘導的 HUVEC增殖，具有抗血管生成/血管效果，IC50分別為0.12 nM和 0.8 nM。最新研究顯示Everolimus抑制BT474 細胞系和原發(fā)性乳腺癌細胞的全部細胞和干細胞，作用于原發(fā)性乳腺癌的全部細胞時IC50為 156 nM，作用于BT474細胞的全部細胞時，IC50為71 nM。此外, Everolimus和Trastuzumab聯用，顯著促進對腫瘤干細胞生長的抑制作用，抑制率提高50%以上。
體內研究
Everolimus (0.1 到 10 mg/kg)抑制B16/BL6黑色素瘤的原代生長和淋巴結轉移，伴隨著全部血管數降低，這種作用存在劑量依賴性。 Everolimus作用于攜帶BT474干細胞移植瘤動物模型，與對照組相比（體積為698 mm