131741-08-7
中文名稱
左西孟旦
英文名稱
Simendan
CAS
131741-08-7
分子式
C14H12N6O
MDL 編號
MFCD00867135
分子量
280.28
MOL 文件
131741-08-7.mol
更新日期
2024/07/08 16:38:20
131741-08-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(R)-(-)-[[4-(1,4,5,6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]-肼叉]丙二腈左西孟旦
左旋西孟旦
6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮
西孟旦
左西孟旦
英文別名
imendanLEVOFLUOROCARBOXYLICACID
2-[[4-(6-keto-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazono]malononitrile
((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl)hydrazono)propanedinitrile
R-(-)-4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl hydrozono-propanedinitrile
2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile
Propanedinitrile,2-[2-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-Methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazinylidene]-
simendan R--[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl] hydrozono]-propanedinitrile
物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀左西孟旦(131741-08-7)為黃色粉末。
熔點(diǎn)>238°C (dec.)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度DMSO（輕微）、THF（輕微、超聲處理）
酸度系數(shù)(pKa)6.12±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色黃色至深黃色
CAS 數(shù)據(jù)庫131741-08-7(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
鈣增敏劑
20世紀(jì)80年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治療藥物時，發(fā)現(xiàn)了一類新型強(qiáng)心藥，這類藥主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性，達(dá)到增加心肌收縮力的目的，因而被稱作鈣增敏劑(Calciumsensitizer)。鈣增敏劑是Ca2+的釋放，降低心臟的能量需求，故被認(rèn)為可以避免正性肌力藥物導(dǎo)致的心律失常、心肌細(xì)胞損傷甚至死亡。研究表明，鈣增敏劑可以反轉(zhuǎn)酸中毒、暫時性心肌障礙等病理條件下的心肌收縮功能失調(diào)。多靶點(diǎn)作用的抗心衰藥如左西孟旦（Levosimendan）。左西孟旦是新一代強(qiáng)心藥物——鈣增敏劑類中第一個上市品種，臨床上主要用于治療各種急性心力衰竭病癥。該藥由芬蘭歐里昂（Orion）公司研制開發(fā)，于2000年10月在瑞典首次上市。目前國內(nèi)齊魯制藥有限公司和成都圣諾生物制藥有限公司兩家公司可以提供左西孟旦注射液。
左西孟旦為西孟坦的光學(xué)異構(gòu)體，是一種機(jī)制全新的正性肌力藥。它主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性和開放細(xì)胞膜上三磷酸腺苷（ATP）酶敏感的K+通道，從而在增加心肌收縮力的同時擴(kuò)張外周血管和冠狀動脈，減輕心臟的前后負(fù)荷。另外，左西孟旦還有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌頓抑等藥理學(xué)作用。該藥可有效增強(qiáng)心肌收縮力，但不增加心肌耗氧量，對心率也未見明顯影響。在有效緩解癥狀的同時可改善預(yù)后，降低死亡率。
臨床研究顯示，左西孟旦可降低心力衰竭死亡率43％；各種臨床試驗均顯示左西孟旦可改善血流動力學(xué)、改善心律不齊、胸痛及其他相關(guān)癥狀，縮短住院時間。與其他的心血管藥物相互作用少，不影響其他藥物的使用（心力衰竭患者往往需要應(yīng)用大量不同的藥物同時治療），安全性好。與目前常用的急性心力衰竭治療藥物多巴酚丁胺、米力農(nóng)等比較有明顯的優(yōu)勢。左西孟旦不良反應(yīng)輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)很少，常見的不良反應(yīng)為頭痛、心動過速等。
作用機(jī)制
左西孟旦它并不直接增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度或增加肌鈣蛋白和與Ca2+的親和力，而是與心肌細(xì)肌絲上肌鈣蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc 與Ca2+ 復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性。Tnc與Ca2+結(jié)合后，原肌凝蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生改變，解除了它對于肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合的阻礙作用。橫橋與細(xì)肌絲結(jié)合，肌絲出現(xiàn)扭動，心肌纖維收縮。另外左西孟旦與Tnc的結(jié)合呈Ca2+濃度依賴性，即當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度高時（心肌細(xì)胞收縮時），它與Tnc的親和力高，而心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度低時（心肌細(xì)胞舒張時），它與Tnc的親和力低。所以它在收縮期的作用最強(qiáng)，舒張期的作用較弱，因此可防止或減輕可能的舒張功能損害。炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激以及心肌細(xì)胞凋亡在心肌重塑過程中起重要作用，而心肌重構(gòu)又是導(dǎo)致心力衰竭不斷進(jìn)展的基本病理生理基礎(chǔ)。左西孟旦能夠降低心力衰竭患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）、腦利鈉鈦（BNP）的水平以及減少可溶性凋亡信號因子Fas/Fas 配體，從而具有抗炎、抗氧化以及對抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。
除了對心肌肌絲的鈣增敏作用外，左西孟旦還能抑制心臟的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，進(jìn)一步使細(xì)胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介導(dǎo)的信息傳遞，使細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量上升，促進(jìn)鈣通道膜蛋白磷酸化，Ca2+內(nèi)流增加，心肌收縮得到加強(qiáng)。
體外試驗中發(fā)現(xiàn)左西孟旦可選擇性抑制Ⅲ型磷酸二酯酶的活性，但這個作用只有在超過治療推薦劑量時才會有明顯表現(xiàn)。因此在臨床應(yīng)用劑量下其正性肌力作用與其對磷酸二酯酶的抑制作用無關(guān)。
以上信息由Chemicalbook的Andy編輯整理。
毒理學(xué)研究
在動物試驗中,實驗動物口服和靜脈注射左西孟旦后(劑量分別為在人臨床治療濃度的250 和400 倍) ,沒有出現(xiàn)與用藥有關(guān)的死亡現(xiàn)象,大鼠的外觀和活動沒有變化。長期使用左西孟旦治療耐受性良好并且副作用很小。Ames 檢測表明左西孟旦無致突變性。在大鼠和兔的器官形成期給予左西孟旦未發(fā)現(xiàn)致畸和胚胎毒性。左西孟旦對雄性大鼠的生殖能力沒有不良影響。長期使用左西孟旦對子宮內(nèi)已存活的子代無任何損害作用。【急性毒性】試驗結(jié)果表明，采用口服給藥途徑左西孟旦對雄性小鼠、雌性小鼠和雄性大鼠的半數(shù)致死量(LD50)分別為：156,152,103mg/KG，而靜脈注射給藥時(LD50)分別為：32,50,57mg/KG，動物主要死于心肺功能衰竭。
【生殖毒性】性成熟雄鼠連續(xù)應(yīng)用亞致死量左西孟旦8周后未發(fā)現(xiàn)藥物對其生育能力產(chǎn)生不利影響，雄鼠生殖器官的重量，解剖結(jié)構(gòu)和組織學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)有異常改變，孕前母鼠及妊娠早期母鼠使用本藥后可使受精卵著床數(shù)目減少，子宮內(nèi)胎鼠生存能力降低，此作用呈劑量相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)藥物對生存下來的仔鼠產(chǎn)生有害影響。
大鼠及家兔胎兒器官形成期使用左西孟旦后，未發(fā)現(xiàn)藥物有致畸作用和胚胎毒性，但妊娠母鼠使用高劑量左西孟旦可使胚胎多處成骨阻滯。
使用方法
左西孟旦短期用于心臟手術(shù)后或擴(kuò)張性心肌病的心衰。首次12μg/kg 靜脈推注，以后維持用每分鐘0.1～0.2μg/kg靜脈滴注，一般用24小時。左西孟旦的劑量和應(yīng)用時間應(yīng)根據(jù)其藥理學(xué)特性決定。左西孟旦原型的半衰期為1h，達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度需要4h，但左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物OR-1896的半衰期長達(dá)80h，在停止輸液后其血藥濃度還會繼續(xù)升高。
左西孟旦與多巴酚丁胺合用可以進(jìn)一步改善血流動力學(xué)，與去甲腎上腺素合用可以維持器官和組織灌注。左西孟旦的作用不會被β受體阻滯藥減弱；相反，在左西孟旦的保護(hù)下，即使嚴(yán)重的心力衰竭患者也可以考慮開始以β受體阻滯藥治療，使患者逐步過渡到常規(guī)治療的狀態(tài)。
左西孟旦的適應(yīng)證有：失代償性急性心力衰竭、伴心輸出量下降和高灌注壓、心臟術(shù)后心力衰竭（頓抑）、急性心肌梗死后心力衰竭。推薦劑量為：當(dāng)收縮壓＞100mmHg時給予負(fù)荷量6～12 μg·kg－1，10 min 內(nèi)靜脈推注；隨后以0.05～0.2 mg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈滴注，依據(jù)血壓調(diào)節(jié)劑量。藥物聯(lián)合應(yīng)用：低血壓的患者可應(yīng)用去甲腎上腺素+左西孟旦，在應(yīng)用左西孟旦時可將多巴酚丁胺逐漸撤除。