急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分4とした。舊分類からEUで急性毒性(吸入:蒸気)のGHS區(qū)分に変更があったため、急性毒性項(xiàng)目のみ見直したが、分類結(jié)果に変更はない(2021年)。
【根拠データ】 (1)ラット(雄)のLD50:908 mg/kg(OECD TG 401)(NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、食安委 清涼飲料水評(píng)価書 (2009)、DEF MAK (2000)) (2)ラット(雌)のLD50:1,117 mg/kg(OECD TG 401)(NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、食安委 清涼飲料水評(píng)価書 (2009)、DEF MAK (2000)) (3)ラット(雄)のLD50:445 mg/kg (NITE初期リスク評(píng)価書 (2005)、ASTDR ,(1997)、CLH Report (2010)) (4)ラット(雄)のLD50:2,000mg/kg(ASTDR (1997)、DFG MAK (2000)、NITE初期リスク評(píng)価書 (2005))
経皮
【分類根拠】 (1)より、ウサギのデータを採(cǎi)用し、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。舊分類からEUで急性毒性(吸入:蒸気)のGHS區(qū)分に変更があったため、急性毒性項(xiàng)目のみ見直したが、分類結(jié)果に変更はない(2021年)。
【根拠データ】 (1)ウサギのLD50:> 3,980 mg/kg(AICIS IMAP (2014))
【參考データ等】 (2)マウスのLD50:696~3245 mg/kgの間(CERI有害性評(píng)価書 (2006))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における液體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 (1)~(3)より、有害性の高い區(qū)分を採(cǎi)用し、區(qū)分3とした。なお、ばく露濃度は飽和蒸気圧濃度 の90%(233,290 ppm)より低いため、蒸気と判斷し、ppmVを単位とする基準(zhǔn)値より判斷した。新たな知見に基づき、分類結(jié)果を変更した。舊分類からEUで急性毒性(吸入:蒸気)のGHS區(qū)分に変更があったため、急性毒性項(xiàng)目のみ見直した(2021年)。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(6時(shí)間):9.2 g/m3(4時(shí)間換算値:11.3 g/m3、2310 ppm)(詳細(xì)リスク評(píng)価書 (2007)、EURAR (2007)、AICIS IMAP (2014)) (2)ラットのLC50(4時(shí)間):9,770 ppm(ATSDR (1997)、US AEGL (2012)) (3)ラットのLC50(4時(shí)間):47,702 mg/m3(9,775 ppm) (MOE初期評(píng)価 (1999))
【參考データ等】 (4)本物質(zhì)はEU CLHにおいて、區(qū)分3に分類されている。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。舊分類からEUで急性毒性(吸入:蒸気)のGHS區(qū)分に変更があったため、急性毒性項(xiàng)目のみ見直したが、分類結(jié)果に変更はない(2021年)。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
ウサギを用いた皮膚刺激性試験において、本物質(zhì)の原液を腹部皮膚に24時(shí)間適用した結(jié)果、軽度の充血、中等度の壊死及び痂皮形成がみられたとの報(bào)告 (EHC 163 (1994) や、NITE有害性評(píng)価書 (2008))、本物質(zhì)の原液適用により重度の刺激性がみられたとの報(bào)告が (DFG vol.14 (2000)) ある。また、本物質(zhì)をウサギの耳に1-4回適用した結(jié)果、軽微な充血及び表皮剝離がみられたとの報(bào)告がある (EHC 163 (1994)、NITE有害性評(píng)価書 (2008))。本物質(zhì)は皮膚に対して刺激性を示すと記載がある (産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書 (2005)、CICAD 58 (2004))。以上より、區(qū)分2とした。なお、本物質(zhì)はEU CLP分類において「Skin. Irrit. 2 H315」に分類されている (ECHA CL Inventory (Access on September 2015))。非可逆的な影響について情報(bào)が無いため區(qū)分を変更した。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
ウサギを用いた眼刺激性試験において、本物質(zhì)を適用した結(jié)果、散瞳、角膜炎、角膜混濁を伴う強(qiáng)度の刺激性がみられ、4匹は2~3週間で癥狀が消えたが、1匹は3週間後以降にも角膜混濁の癥狀が殘ったとの報(bào)告がある (EHC 163 (1994))。また、結(jié)膜への軽微な刺激及び角膜の障害がみられたとの報(bào)告 (EHC 163 (1994)、NITE有害性評(píng)価書 (2008)) や、本物質(zhì)は眼に対して刺激性を持つとの記載がある (産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書 (2005)、CICAD 58 (2004))。以上、投與3週間後に完全に回復(fù)性しなかったことから區(qū)分1とした。なお、本物質(zhì)はEU CLP分類において「Eye. Irrit. 2 H319」に分類されている (ECHA CL Inventory (Access on September 2015))。
呼吸器感作性
データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
データ不足のため分類できない。
生殖細(xì)胞変異原性
In vivoでは、トランスジェニックマウスの肝臓を用いた遺伝子突然変異試験で陰性、ラットの肝臓、腎臓細(xì)胞を用いた小核試験、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた小核試験で陽性あるいは陰性の結(jié)果、ラットの骨髄細(xì)胞、マウスの骨髄細(xì)胞、ハムスターの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験で概ね陽性、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた姉妹染色分體交換試験で陽性、陰性の結(jié)果、ラットの腎臓を用いたDNA切斷試験で陰性、ラット及びマウスの肝臓、腎臓を用いたDNA結(jié)合 (DNA付加體) 試験で弱陽性、陰性の結(jié)果、ラット、マウスの肝臓を用いた不定期DNA合成試験で陰性、マウスの肝臓、腎臓を用いたDNA修復(fù)試験で陰性である (NITE有害性評(píng)価書 (2008)、EU-RAR (2007)、CICAD 58 (2004)、DFGOT vol. 14 (2000)、IARC 73 (1999)、CEPA (2001)、ATSDR (1997))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性、陽性の結(jié)果、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の遺伝子突然変異試験、マウスリンフォーマ試験で陽性、陰性の結(jié)果、染色體異常試験で陰性、姉妹染色分體交換試験で陽性、陰性の結(jié)果、不定期DNA合成試験で陰性である (NITE有害性評(píng)価書 (2008)、EU-RAR (2007)、DFGOT vol. 14 (2000)、IARC 73 (1999)、ATSDR (1997)、CEPA (2001))。以上より、in vivo體細(xì)胞変異原性試験で陽性結(jié)果があり、ガイダンスに従い、區(qū)分2とした。
発がん性
ヒトでは本物質(zhì)の飲料水を介した経口ばく露による疫學(xué)研究において、多部位のがん、特に膀胱がん、結(jié)?直腸がんの過剰リスクの報(bào)告例があるが、副生物のトリハロメタンによる影響の可能性が高いこと、また、職場(chǎng)での本物質(zhì)吸入ばく露による発がん影響に関する報(bào)告は統(tǒng)計(jì)解析による検出力が低く、前立腺がん、肺がんの過剰リスクは信頼性に疑問があることを指摘した上で、IARCは本物質(zhì)のヒトにおける発がん性の証拠は不十分とした (IARC 73 (1999))。 一方、実験動(dòng)物ではマウスを用いた経口経路による3試験、及びマウスの吸入経路による1試験において、腎尿細(xì)管腫瘍が認(rèn)められ、1試験では肝細(xì)胞の腫瘍も認(rèn)められたこと、またラットを用いた経口経路での3試験で、腎尿細(xì)管腫瘍が認(rèn)められたことを挙げて、実験動(dòng)物では発がん性の十分な証拠があるとして、IARCは1999年に「グループ2B」に分類した (IARC 73 (1999))。他の國(guó)際機(jī)関による本物質(zhì)の発がん性分類としては、ACGIHが「A3」に (ACGIH (7th, 2001))、日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會(huì)が「2B」に (許容濃度の勧告 (2015))、EUが「Carc. 2」に (EU-RAR (2007))、EPAが1998年分類で”細(xì)胞毒性と再生性の過形成を生じるような高ばく露狀況下では「 L (Likely to be carcinogenic to humans) 」、それ以外では「NL (Not likely to be carcinogenic to humans) 」” (IRIS Summary (Access on August 2015)) に、NTPが「R」 (NTP RoC (13th, 2014)) に、それぞれ分類されている。 以上、IARCを含む國(guó)際的な既存分類結(jié)果はほぼ合致しており、よって本項(xiàng)は區(qū)分2とした。
生殖毒性
ヒトでは、本物質(zhì)職業(yè)ばく露と自然流産のリスクの増加との相関性が報(bào)告されたが、他の溶媒への同時(shí)ばく露を伴う狀況であったと記載されている (IRIS Tox Review (2001))。また、飲料水を介した本物質(zhì)への経口ばく露により、本物質(zhì)濃度と胎児の子宮內(nèi)成長(zhǎng)阻害との間に相関性がみられたとの報(bào)告があるが、塩素消毒により生成したトリハロメタンによる影響の可能性が指摘されている (IRIS Tox Review (2001)) など、本物質(zhì)ばく露に特異的なヒト生殖能への有害影響について確実な情報(bào)はない。 実験動(dòng)物では、マウスを用いた経口経路 (飲水) による多世代繁殖試験において、高用量群のF1、F2世代の動(dòng)物では、體重増加抑制、生存率の低下とともに、繁殖指標(biāo) (妊娠率低下、同腹児數(shù)の減少、出産率の低下) の有意な低下がみられた (DFGOT vol. 14 (2000)、NITE有害性評(píng)価書 (2008)) との記述がある。一方、発生毒性影響に関しては、妊娠ラットの器官形成期 (妊娠6~15日) に吸入ばく露した発生毒性試験において、ラットでは母動(dòng)物毒性が発現(xiàn)する用量 (30、95 ppm) で、胎児には胎児重量、及び頭尾長(zhǎng)の低値、骨格変異 (骨化遅延、波狀肋骨)、皮下の浮腫とともに、奇形 (無尾、鎖肛、肋骨欠損) の頻度増加が認(rèn)められた (DFGOT vol. 14 (2000)、CICAD 58 (2004)、NITE有害性評(píng)価書 (2008))。また、妊娠マウスの器官形成期 (妊娠8~15日) に100 ppmを吸入ばく露 (一濃度のみでばく露時(shí)期を可変させた) した試験でも、母動(dòng)物に體重増加抑制、軽微な妊娠率低下が、胎児に胎児毒性 (胎児重量及び頭尾長(zhǎng)の低値、骨化遅延) とともに、奇形として口蓋裂の頻度増加がみられた (DFGOT vol. 14 (2000)、NITE有害性評(píng)価書 (2008)) との記述がある。なお、妊娠ラット、又は妊娠ウサギを用いた器官形成期強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験では、母動(dòng)物に一般毒性影響が発現(xiàn)する用量でも、胎児毒性は軽微 (胎児重量の低値、又は骨化遅延のみ)、ないしは無影響であったと報(bào)告されている (DFGOT vol. 14 (2000)、CICAD 58 (2004)、NITE有害性評(píng)価書 (2008))。 以上、吸入経路では実験動(dòng)物で母動(dòng)物毒性が発現(xiàn)する用量で、奇形を含む発生毒性影響が認(rèn)められていることから、本項(xiàng)は區(qū)分2とした。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
本物質(zhì)は気道刺激性がある (EU-RAR (2007))。ヒト、実験動(dòng)物ともに多數(shù)の急性毒性データがある。ヒトにおいては、麻酔薬として使用された経緯がある。吸入ばく露により、麻酔作用、咳、眩暈、嗜眠、感覚鈍麻、頭痛、吐き気、嘔吐、腹部痛、衰弱、意識(shí)喪失、昏睡、痙攣発作、呼吸速迫、呼吸中樞麻痺、意識(shí)障害、急性呼吸不全、不整脈、心血管系抑制作用、心室細(xì)動(dòng)、黃疸、肝細(xì)胞変性?壊死、腎尿細(xì)管壊死、腎不全、経口摂取で腹痛、悪心、嘔吐、下痢、胃腸管刺激、呼吸中樞麻痺、痙攣発作、昏睡、乏尿癥、アルブミン尿、腎障害、腎尿細(xì)管上皮の腫脹、硝子及び脂肪変性、肝障害、肝細(xì)胞壊死の報(bào)告がある (NITE有害性評(píng)価書 (2008)、DFGOT vol. 14 (2000)、IARC 73 (1999)、環(huán)境省リスク評(píng)価第2巻 (2003)、PATTY (6th, 2012)、産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書 (2005)、EU-RAR (2007)、CICAD 58 (2004)、ATSDR (1997)、ACGIH (7th, 2001)、IPCS, PIM 121 (1993))。 実験動(dòng)物では、ラット、マウスの経口投與 (區(qū)分1相當(dāng)) で、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、鎮(zhèn)靜、麻酔作用、肝臓の小葉中心性脂肪浸潤(rùn)及び壊死、小葉中心性肝細(xì)胞壊死、腎皮質(zhì)の近位尿細(xì)管上皮細(xì)胞の再生性増殖、腎臓の細(xì)胞増殖、腎臓に重度の壊死の報(bào)告、ラット、マウスの吸入ばく露 (區(qū)分1相當(dāng)) で、麻酔作用、肝臓の脂肪浸潤(rùn)、肝細(xì)胞壊死、腎近位?遠(yuǎn)位尿細(xì)管の壊死、腎皮質(zhì)の石灰化の報(bào)告、ウサギの経皮適用 (區(qū)分1相當(dāng)) で、腎尿細(xì)管変性がみられている (NITE有害性評(píng)価書 (2008)、DFGOT vol. 14 (2000)、IARC 73 (1999)、産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書 (2005)、EU-RAR (2007)、CICAD 58 (2004)、DFGOT vol. 14 (2000)、ATSDR (1997)、ACGIH (7th, 2001)、PATTY (6th, 2012)、CEPA (2001))。 以上より、本物質(zhì)は気道刺激性、麻酔作用のほか、呼吸器、心血管系、肝臓、腎臓に影響を與えることから、區(qū)分1 (呼吸器、心血管系、肝臓、腎臓)、區(qū)分3 (麻酔作用) とした。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
ヒトでは約1,950 mg/m3の濃度のクロロホルムに最大6ヶ月間ばく露された作業(yè)者13人中全員が黃疸を呈し、うち5人から 1~2.9 mg/Lの血中クロロホルムが検出された (DFGOT vol. 14 (2000)) との記述、他の工場(chǎng)で 80~160 mg/m3の濃度のクロロホルムに4ヶ月以上ばく露された作業(yè)者18人に黃疸が観察された (DFGOT vol. 14 (2000)) との記述、また、14~400 ppm (68~1,950 mg/m3) のクロロホルムに1~6ヶ月間ばく露された作業(yè)者では、肝炎の進(jìn)展、黃疸、悪心、嘔吐などの癥狀がみられ、肝炎の発癥は 2~205 ppm (9.7~1,000 mg/m3) のばく露濃度でも生じた (PATTY (6th, 2012)) との記述、さらに製剤工場(chǎng)で 10~1,000 mg/m3のクロロホルムに 1~4年間ばく露された作業(yè)者68人中17人が肝腫大と診斷され、うち3人で肝炎、14人で脂肪肝、10人で脾腫がみられた (環(huán)境省リスク評(píng)価第2巻 (2003)) との記述がある。 実験動(dòng)物では、マウスに13週間強(qiáng)制経口、又は飲水投與した試験、ラットに3週間強(qiáng)制経口投與した試験で、區(qū)分2相當(dāng)用量 (ガイダンス値換算: 14.8~60 mg/kg/day) で肝臓 (肝細(xì)胞の腫大、変性、脂肪化、初期肝硬変様変化など)、腎臓 (慢性炎癥、近位尿細(xì)管の変性、壊死など)、脾臓 (白脾髄の萎縮、抗體産生細(xì)胞數(shù)の減少) への影響がみられ、またイヌに7.5年間カプセルを介して強(qiáng)制経口投與した試験でも、15 mg/kg/day (ガイダンス値換算: 12.9 mg/kg/day) で、肝臓の脂肪化に加え、血清ALT値の上昇がみられている (NITE有害性評(píng)価書 (2008)、環(huán)境省リスク評(píng)価第2巻 (2003))。さらに、吸入経路では、ラット及びマウスに13週間、又は2年間吸入ばく露 (蒸気と推定) した複數(shù)の試験で、區(qū)分1該當(dāng)濃度 (ガイダンス値換算: 0.01~0.106 mg/L/6 hr/day) から、肝臓、腎臓に上記と同様の組織変化が認(rèn)められた他、鼻腔への影響 (骨肥厚、嗅上皮の萎縮、化生、嗅上皮及び呼吸上皮の好酸性化) もみられている (NITE有害性評(píng)価書 (2008)、産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由 (2005))。 以上、ヒトでの知見より中樞神経系 (悪心、嘔吐) 及び肝臓を、実験動(dòng)物での知見より呼吸器、肝臓、腎臓を標(biāo)的臓器と考え、區(qū)分1 (中樞神経系、呼吸器、肝臓、腎臓) とした。なお、脾臓についてはヒトでの知見も少なく、肝硬変など重篤な肝毒性による二次的影響の可能性を否定できないため、標(biāo)的臓器からは除外した。
誤えん有害性*
データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。