急性毒性
経口
【分類根拠】 本物質(zhì)は専門(mén)家判斷に基づき、範(fàn)囲ではなく個(gè)別の試験データが記載されている(1)、(2)のEPA Pesticede及びEFSAのLD50値を優(yōu)先的に採(cǎi)用し、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50値:302.6 mg/kg(雄)、311.5 mg/kg(雌)(EPA Pesticide(2004)) (2)ラットのLD50値:614 mg/kg(EFSA(2006))
【參考データ等】 (3)ラットのLD50値:220-720 mg/kg(JMPR 167(2001)) (4)ラットのLD50値:200–850 mg/kg(Canada(2009)) (5)22件のLD50値(EHC 153(1994)、IARC 12(1987)、産衛(wèi)學(xué)會(huì)勧告(1989)、ACGIH(7th, 2007 ))の報(bào)告がある。
経皮
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分外(國(guó)連分類基準(zhǔn)の區(qū)分5又は區(qū)分外に相當(dāng))とした。新たな情報(bào)源の使用により、舊分類から區(qū)分を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50値:> 4,000 mg/kg(産衛(wèi)學(xué)會(huì)勧告(1989)、ACGIH(7th, 2008)、EHC 153(1994)、Canada(2009)) (2)ラットのLD50値:> 2,000 mg/kg(JMPR 167(2001)) (3)ウサギのLD50値:> 2,000 mg/kg(EPA Pesticide(2004)、EHC 153(1994)、Canada(2009))
吸入:ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體である。
吸入:蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。なお、本物質(zhì)の蒸気圧は非常に低いため(<0.005Pa(25℃)(Merck))、舊分類に記載されているデータは、ミストによる試験と考えられる。
吸入:粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50値:2.43 mg/L(雌)(4時(shí)間)((食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018)、EFSA(2006)) (2)ラットのLC50値:>3.4 mg/L(4時(shí)間、3.4 mg/Lで2/5例が死亡)(EPA Pesticide(2004)、Canada(2009))
【參考データ等】 (3)ラットのLC50値:>4.26 mg/L(雄)(ばく露時(shí)間不明)((食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018)) (4)ラットに本物質(zhì)エアロゾル0.792 mg/Lの4時(shí)間ばく露で雌1/5例が死亡したとの報(bào)告がある(EHC 153(1994))。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分外とした。なお、一過(guò)性の紅斑が見(jiàn)られたとの報(bào)告(3)もあるが、ばく露時(shí)間及び観察期間が不明であり、分類判斷には用いなかった。分類區(qū)分は分類JIS(JIS Z7252)に準(zhǔn)拠することになったため、舊分類の區(qū)分3を區(qū)分外に変更した。
【根拠データ】 (1)ヒトへのばく露では、比較対照試験において皮膚刺激性を示さなかったとの報(bào)告がある(ACGIH(2007))。 (2)ウサギを用いた皮膚刺激性試験で刺激性を示さなかったとの報(bào)告がある(EPA Pesticide(2004))。
【參考データ等】 (3)ウサギを用いた皮膚刺激性試験で一過(guò)性の紅斑が見(jiàn)られたとの報(bào)告がある(EHC(1994))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)、(2)より、回復(fù)性のある弱い刺激性を有すると判斷し、區(qū)分2Bとした。
【根拠データ】 (1)ヒトで軽度の眼瞼浮腫と角膜刺激が見(jiàn)られたが回復(fù)は速やかであったとの報(bào)告がある(PIM 147(1997))。 (2)ウサギを用いた眼刺激性試験(溶液濃度別に4件)において、損傷なし(25%溶液)、1/5例で軽度の損傷(10%溶液)、結(jié)膜に刺激性が発生したが2日後に回復(fù)(原液)、6/6例で結(jié)膜刺激と2/6例で一過(guò)性虹彩炎が発生したが3日後に回復(fù)(43.4%溶液)したとの報(bào)告がある(EHC 153(1994))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 本物質(zhì)は皮膚感作性を示さないことを示唆する動(dòng)物試験データ(2)~(4)も得られているが、皮膚感作性を示唆するヒトデータ(1)もあり、感作性の有無(wú)を判斷できる十分な証拠が得られておらず、分類できないとした。
【參考データ等】 (1)ヒトへの偶発的なばく露によって皮膚発疹が観察されたとの報(bào)告がある(IPCS PIM 147(Accessed Jul. 2018))。 (2)モルモットを用いた皮膚感作性試験で本物質(zhì)(0.25%メチルセルロース溶液)を適用したところ、皮膚感作性は見(jiàn)られなかったとの報(bào)告がある(EHC 153(1994))。 (3)複數(shù)の動(dòng)物試験において皮膚感作性は見(jiàn)られなかったとの報(bào)告がある(IPCS PIM 147(Accessed Jul. 2018))。 (4)本物質(zhì)は皮膚感作性を示さないとの報(bào)告がある(EPA Pesticide(2004))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2)より、ガイダンスに従い分類できないとした。
【根拠データ】 (1)In vivoでは、マウスの優(yōu)性致死試験、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた小核試験、ラット及びハムスターの骨髄を用いた染色體異常試験で陰性である(EHC 153(1994)、食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018))。 (2)In vitroでは、細(xì)菌を用いた復(fù)帰突然変異試験で陰性(一部陽(yáng)性あり)、枯草菌を用いたDNA修復(fù)試験で陰性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞を用いた遺伝子突然変異試験で陰性、同染色體異常試験及び姉妹染色分體交換試験で陽(yáng)性の報(bào)告がある(Health Canada(2009)、EFSA(2006)、EHC 153(1994)、食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018))。
発がん性
【分類根拠】 発がん性に関して、利用可能なヒトを?qū)澫螭趣筏繄?bào)告はない。 (1)~(3)より、既存分類はなされているものの、動(dòng)物2種で多臓器で悪性腫瘍が認(rèn)められていることを踏まえ、區(qū)分1Bとした。
【根拠データ】 (1)マウスに本物質(zhì)100~8,000 ppmを2年間混餌投與した発がん性試験で、1,000 ppm以上の雄で肝臓及び脾臓の血管肉腫、腎臓では8,000 ppmの雄で尿細(xì)管腫瘍、肝臓では8,000 ppmの雌で肝細(xì)胞腫瘍の有意な増加が認(rèn)められた(JMPR(2001)、食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018))。 (2)ラットに本物質(zhì)250~7,500 ppmを2年間混餌投與した発がん性試験では、7,500 ppmの雌雄で膀胱の移行上皮乳頭腫及び移行上皮がん、雄で甲狀腺の濾胞細(xì)胞腺腫の有意な増加が認(rèn)められた(JMPR(2001)、食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018))。 (3)既存分類では、IARCはグループ3(IARC Suppl. 7(1987))、ACGIHはA4(ACGIH(7th, 2008))、EU CLPはCarc. 2、EPA OPP RED(Office of Pestcide Program, Reregistration Eligibility Dec.ision(2008))はL(Likely to be carcinogenic to humans)に分類している。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)より、ラットを用いた2世代繁殖毒性試験では、児動(dòng)物の生存率低下が認(rèn)められたが統(tǒng)計(jì)的な有意差は見(jiàn)られていない。(2)の発生毒性試験の結(jié)果でも催奇形性はみられていない。JMPRは各世代ともに親動(dòng)物の生殖能及び児動(dòng)物への影響はみられず、本物質(zhì)は生殖能へ悪影響を及ぼさないと結(jié)論付けている(JMPR(2001))が、既知見(jiàn)からは區(qū)分を付與すべき明確な根拠は得られず、分類できないとした。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた経口経路(混餌)による2世代繁殖毒性試験では、親動(dòng)物は300 ppm以上の雄、及び1,500 ppmの雌の投與群に體重増加抑制等が認(rèn)められた(JMPR(2001))。F1児動(dòng)物は300 ppm以上の投與群に生存率低下が認(rèn)められたが、統(tǒng)計(jì)的な有意差はない(JMPR(2001)、食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018))、(JMPR(2001))。 (2)妊娠6~20日のラットに強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験では、30mg/kg/dayの投與により母動(dòng)物に體重増加抑制や流涎、30mg/kg/dayの投與により胎児に低體重や未骨化が認(rèn)められたが、催奇形性はみられていない(JMPR(2001))。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(2)のヒトの知見(jiàn)に基づき、區(qū)分1(神経系)とした。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)はヒトでコリンエステラーゼ活性を阻害し、神経系を過(guò)剰刺激し、吐き気、めまい、錯(cuò)亂をきたし、高用量ばく露では呼吸麻痺を生じ死亡に至ると記述されている(EPA Pesticide(2004))。 (2)ヒトで本物質(zhì)250 mg/kgを経口摂取した癥例において20分後に上腹部痛及び大量の発汗を生じたとの報(bào)告があるほか、本物質(zhì)420 mg/kgを経口摂取した癥例においては、85分後に視覚障害、虛弱、大量の発汗、頭痛を生じたとの報(bào)告がある(EHC 153(1994))。 (3)ラットに10-125mg/kgを経口投與した単回経口ばく露させた急性神経毒性試験において、區(qū)分1の範(fàn)囲の125mg/kgの投與群で振戦、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、歩行不良、自発運(yùn)動(dòng)量減少、覚醒レベル低下等の癥狀が見(jiàn)られたとの報(bào)告がある(JMPR(2001))。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分1(神経系)とした。なお、腎臓についてはヒトの癥例があるが一例のみであること、肝臓および腎臓については、(5)の食品安全委員會(huì)の報(bào)告を優(yōu)先し、実験動(dòng)物で區(qū)分2以下の用量では影響がみられなかったとの報(bào)告があることから標(biāo)的臓器から除外した。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)の10%製剤に8ヵ月間吸入ばく露された75歳男性がコリンエステラーゼ阻害作用に関連した癥狀を発癥したとの報(bào)告(EHC 153(1994))があり、この癥狀はHSDBによれば頭痛、記憶障害、筋肉虛弱、筋肉の線維束性筋収縮、食欲不振、體重減少で、ばく露の終了により主癥狀は改善したと記述されている(HSDB(Accessed Jul. 2018))。 (2)本物質(zhì)が慢性的な神経系又は精神的障害の原因となったみられる5つの癥例報(bào)告があるとの記述がある(EPA Pesticide(2004)(IRED))。
【參考データ等】 (3)ヒトボランティアに本物質(zhì)を0.06又は0.13 mg/kg/dayで6週間経口摂取させた結(jié)果、高用量群で尿中アミノ態(tài)窒素のクレアチニン比の上昇がみられ、近位曲尿細(xì)管におけるアミノ酸の再吸収阻害の可能性が示唆されたとの報(bào)告がある(EHC 153(1994)、産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū)(1989)、IPCS PIM147(Accessed Jul. 2018))。 (4)ラットに2年間混餌投與した試験において、400 ppm(15.6 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)投與群で腎尿細(xì)管のびまん性混濁腫脹(1年間の中間屠殺時(shí)、及び2年間投與終了時(shí))、及び肝細(xì)胞索の混濁腫脹(2年間投與終了時(shí))の頻度増加が認(rèn)められた(IRIS(1987))。 (5)ラットに250~7,500 ppmを2年間混餌投與した試験においては、區(qū)分2超の7,500 ppm(ガイダンス値換算:350(雄)、485(雌) mg/kg/day)以上において、肝細(xì)胞肥大および腎盂上皮過(guò)形成、膀胱の移行上皮過(guò)形成、移行上皮乳頭腫、甲狀腺の濾胞細(xì)胞肥大、濾胞細(xì)胞腺腫(雄のみ)がみられたが、區(qū)分2の範(fàn)囲の1,500 ppm(ガイダンス値換算:60.2(雄)、78.6(雌) mg/kg/day)では有意差がなかったとの報(bào)告がある(食品安全委員會(huì) 農(nóng)薬評(píng)価書(shū)(2018))。
吸引性呼吸器有害性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。