急性毒性
経口
GHS分類: 區(qū)分外 ラットのLD50値として、2,963 mg/kg (IARC 73 (1999)、ACGIH (7th, 2002))、3,800 mg/kg (EHC 206 (1998)、EU-RAR (2002)、DFGOT vol. 17 (2002))、3,866 mg/kg (ATSDR (1996)、EHC 206 (1998)、EU-RAR (2002)、PATTY (6th, 2012))、4,000 mg/kg (EU-RAR (2002)、DFGOT vol. 17 (2002))、> 2,000 mg/kg (EU-RAR (2002)) との5件の報(bào)告があり、4件が區(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分5)、1件が區(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分5)又は區(qū)分外に該當(dāng)する。件數(shù)の多い區(qū)分を採用し、區(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分5) とした。
経皮
GHS分類: 區(qū)分外 ウサギのLD50値として、10,000 mg/kg (EHC 206 (1998)、DFGOT vol. 17 (2002))、> 7,400 mg/kg (IARC 73 (1999))、> 10,000 mg/kg (ATSDR (1996)、EHC 206 (1998))、> 10,200 mg/kg (EHC 206 (1998)、DFGOT vol. 17 (2002)、EU-RAR (2002))、及びラットのLD50値として、> 2,000 mg/kg (EU-RAR (2002))、> 6,800 mg/kg (DFGOT vol. 17 (2002)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分外とした。
吸入:ガス
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における液體である。
吸入:蒸気
GHS分類: 區(qū)分外 ラットの4時(shí)間吸入ばく露試験のLC50値として、23,576 ppm (ACGIH (7th, 2002))、85 mg/L (23,800 ppm) (EU-RAR (2002))、86 mg/L (24,080 ppm) (IARC 73 (1999))、33,370 ppm (ATSDR (1996)、EU-RAR (2002)、PATTY (6th, 2012))、39,395 ppm (PATTY (6th, 2012)、EU-RAR (2002))、85~142 mg/L (23,800~39,760 ppm) (DFGOT vol. 17 (2002)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分外とした。なお、LC50値が飽和蒸気圧濃度 (267,327 ppm) の90%よりも低いため、ミストがほとんど混在しないものとして、ppmを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
吸入:粉じん及びミスト
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
GHS分類: 區(qū)分2 ウサギを用いた皮膚刺激性試験 (OECD TG 404準(zhǔn)拠) において、本物質(zhì)の4時(shí)間の適用で中等度から重度の浮腫及び中等度の紅斑が認(rèn)められたとの報(bào)告 (EU-RAR (2002)) から、區(qū)分2とした。なお、EU CLP分類において本物質(zhì)はSkin Irrit. 2 に分類されている(ECHA CL Inventory (Access on June 2017))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
GHS分類: 區(qū)分2B ウサギを用いた眼刺激性試験 (OECD TG 405準(zhǔn)拠) において、本物質(zhì)の適用により発赤、肥厚、結(jié)膜浮腫、分泌亢進(jìn)等の眼刺激性を示す癥狀がみられたが、7日以內(nèi)に回復(fù)したとの報(bào)告 (DFGOT vol. 17 (2002)) から、區(qū)分2Bとした。
呼吸器感作性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
GHS分類: 區(qū)分外 モルモットを用いた皮膚感作性試験において、複數(shù)の試験で本物質(zhì)は陰性であるとの報(bào)告 (EHC 206 (1998)、DFGOT vol. 17 (2002)、EU-RAR (2002)、ATSDR (1996)) から、區(qū)分外とした。
生殖細(xì)胞変異原性
GHS分類: 分類できない ガイダンスの改訂により區(qū)分外が選択できなくなったため、分類できないとした。すなわち、in vivoでは、マウスの末梢血を用いた小核試験、ラット、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験、マウスの脾臓リンパ球を用いた遺伝子突然変異試験、マウスの肝臓細(xì)胞を用いた不定期DNA合成試験でいずれも陰性、ラットのリンパ球を用いたコメットアッセイで陽性である (EU-RAR (2002)、IARC 73 (1999)、環(huán)境省リスク評(píng)価第4巻 (2005)、ACGIH (7th, 2002)、ATSDR (1996)、EHC 206 (1998)、DFGOT vol. 17 (2002)、ECETOC TR72 (1997))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の遺伝子突然変異試験、小核試験、染色體異常試験で陰性、マウスリンフォーマ試験で陽性、姉妹染色分體交換試験で不明確な結(jié)果である (EU-RAR (2002)、IARC 73 (1999)、環(huán)境省リスク評(píng)価第4巻 (2005)、ACGIH (7th, 2002)、DFGOT vol. 17 (2002)、EHC 206 (1998)、PATTY (6th, 2012)、ECETOC TR72 (1997))。
発がん性
GHS分類: 分類できない ラットに2年間、マウスに18ヵ月間吸入ばく露した発がん性試験において、ラットでは雄に3,000 ppm で腎臓腫瘍 (尿細(xì)管腺腫及びがんの合計(jì)頻度) と精巣間細(xì)胞腺腫の有意な増加が、マウスの試験では雌の8,000 ppm群で肝臓腫瘍 (肝細(xì)胞腺腫及びがんの合計(jì)頻度) の増加がみられた (ACGIH (7th, 2002)、IARC 73 (1999)、EU-RAR (2002))。また、ラットに2年間強(qiáng)制経口投與した発がん性試験では1,000 mg/kg/day で雄に精巣間細(xì)胞の腫瘍、雌にリンパ腫及び白血病の増加がみられた (ACGIH (7th, 2002)、IARC 73 (1999)、EU-RAR (2002))。これらの腫瘍のうち、腎臓腫瘍はα2uグロブリン増加に関連した雄ラット特異的な所見で (EU-RAR (2002))、精巣間細(xì)胞の腫瘍は加齢による寄與が大きい (ACGIH (7th, 2002)) など、いずれもヒトには當(dāng)てはまらないと結(jié)論された (EU-RAR (2002))。既存分類としては、IARCが実験動(dòng)物での発がん性の証拠は限定的としてグループ3に分類した (IARC 73 (1999)) のに対し、ACGIHはα2uグロブリンによる雄ラットの腎臓腫瘍と雌マウスの肝臓腫瘍は実験動(dòng)物での発がん性を示す所見と判斷し、A3に分類した (ACGIH (7th, 2002))。一方、EUリスク評(píng)価ではマウスの肝臓腫瘍も、ラットのリンパ血液系のがんもヒトへの外挿性を考える上で不確実性があり、本物質(zhì)の発がん性分類は分類區(qū)分なし (non-classification) とカテゴリー3 (舊DSD分類で現(xiàn)行CLP分類のカテゴリー2に相當(dāng)) との境界域に該當(dāng)すると結(jié)論しており (EU-RAR (2002))、EUは本物質(zhì)の発がん性に関し分類區(qū)分を付していない (ECHA CL Inventory (Access on June 2017))。以上、IARCの結(jié)論とEUの見解を踏まえて、區(qū)分2とするには根拠が不十分と考え、分類できないとした。
生殖毒性
一方、ACGIHでは妊娠マウスを用いた発生毒性試験において、4,000 ppm以上でみられた骨格変異頻度の増加、及び8,000 ppmでの口蓋裂はともに本物質(zhì)投與による影響と判斷し、母動(dòng)物毒性、発生毒性に対するNOELはともに1,000 ppmであると記述されている (ACGIH (7th, 2002))。 以上、吸入経路によるラットを用いた1世代及び2世代試験、及び複數(shù)の発生毒性試験からは生殖発生毒性の証拠は示されなかった。しかしながら、妊娠マウスを用いた発生毒性試験の最高用量でみられた口蓋裂の頻度増加が母動(dòng)物毒性による二次的影響かどうかの判斷は難しく、本項(xiàng)は分類ガイダンスに従い、分類できないとした。
GHS分類: 分類できない ラットを用いた吸入ばく露による1世代試験では、親動(dòng)物では250 ppm 以上で2回目の妊娠時(shí)に妊娠率の低下傾向 (有意差なし)、児動(dòng)物には1,000 ppm以上で出生時(shí)及び生後4日での生存率低下がみられたが、2腹目の児動(dòng)物には生存率の低下はみられなかった (EU-RAR (2002))。また、ラットを用いた吸入ばく露による2世代試験において、親動(dòng)物ではF0の3,000 ppm以上で活動(dòng)性低下及び眼瞼痙攣、8,000 ppm以上で體重増加抑制、F1の3,000 ppm以上で體重増加抑制が、児動(dòng)物ではF1の8,000 ppmで死亡児數(shù)の増加がみられた (一腹で全児16匹の死亡がみられたことによる死亡児數(shù)増加で、全體の生存率には変化がなく、本物質(zhì)投與による影響とは考えられなかった) だけで、生殖能への影響は示されなかった (EU-RAR (2002)、ACGIH (7th, 2002))。一方、妊娠ラット又は妊娠マウスの器官形成期に吸入ばく露した発生毒性試験では、ラット、マウスとも250 ppmから母動(dòng)物に摂餌量減少がみられたが、胎児には2,500 ppmまでラットでは影響なし、マウスでは2,500 ppmで胸骨分節(jié)癒合がみられた (EU-RAR (2002)、ACGIH (7th, 2002)) が、肋骨、脊椎骨に異常がないことから投與による影響ではないと考えられた (EU-RAR (2002))。また、妊娠マウス及び妊娠ウサギを用いたより高濃度 (最高8,000 ppm) の発生毒性試験においても、ウサギの試験では発生影響はみられず、マウスの試験では8,000 ppmで胎児に口蓋裂の頻度増加がみられた (EU-RAR (2002)、ACGIH (7th, 2002)) が、顕著な母動(dòng)物毒性 (4,000 ppm以上で運(yùn)動(dòng)失調(diào)、衰弱、努力呼吸などの癥狀、8,000 ppmで體重増加抑制、著床後胚損失など) による二次的影響と考えられた (EU-RAR (2002))。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
GHS分類: 區(qū)分3 (気道刺激性、麻酔作用) マウスの単回吸入ばく露試験において、300 mg/m3以上で、ばく露開始直後から呼吸數(shù)の低下が認(rèn)められ、気道刺激性を示すものであると報(bào)告されている (EHC 206 (1998)、ACGIH (7th, 2002)、EU-RAR (2002))。また、ラットの4時(shí)間単回吸入ばく露試験において、區(qū)分2超の20 mg/L以上で運(yùn)動(dòng)失調(diào)、歩行異常、振戦が認(rèn)められたとの報(bào)告がある (EHC 206 (1998)、ACGIH (7th, 2002)、EU-RAR (2002)、DFGOT vol. 17 (2002)、IARC 73 (1999))。更にラットの単回経口投與試験において、區(qū)分2超の2,000 mg/kg以上で、自発運(yùn)動(dòng)低下、筋力低下、過呼吸、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、振戦、立ち直り反射の消失がみられたとの報(bào)告がある (EHC 206 (1998)、EU-RAR (2002))。これらの癥狀は、報(bào)告者らにより、一過性の中樞神経系の抑制を示すものであると考察されている (EHC 206 (1998)、EU-RAR (2002)、DFGOT vol. 17 (2002))。以上より區(qū)分3 (気道刺激性、麻酔作用) とした。なお、ヒトでは、ボランティアによる吸入ばく露試験で、75 ppm、3時(shí)間の吸入ばく露で、問診の結(jié)果、被験者の一部がごく軽微な頭重感を訴えたとの報(bào)告がある (EU-RAR (2002)、EHC 206 (1998)、DFGOT vol. 17 (2002))。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
GHS分類: 分類できない ヒトについては、本物質(zhì)を含むガソリンにばく露された労働者のうち血中濃度が高いヒトで、ばく露と関連した癥狀 (頭痛、眼刺激、鼻や喉の灼熱感) を1 つ以上訴えた人達(dá)のオッズ比は8.9 (95%信頼區(qū)間1.2~75.6) と有意に高いことが報(bào)告されている (環(huán)境省リスク評(píng)価第4巻 (2005)、ACGIH (7th, 2002))。 実験動(dòng)物については、ラットあるいはマウスを用いた複數(shù)の経口あるいは吸入毒性試験が実施されており、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)では分類根拠となる影響はみられていない。なお、區(qū)分2のガイダンス値の範(fàn)囲を超える用量において主に神経系への影響がみられたほか、雄ラット特有の腎障害がみられている (環(huán)境省リスク評(píng)価第4巻 (2005)、ACGIH (7th, 2002)、EHC 206 (1998)、DFGOT vol. 17 (2002)、EU-RAR (2002))。 以上、分類根拠となる所見はみられないものの、ヒトにおいて刺激性のほか頭痛がみられていること、実験動(dòng)物においても高用量で神経系への影響がみられることから區(qū)分外とはせず分類できないとした。
吸引性呼吸器有害性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。