急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(6)より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラット(雄)のLD50:1,300~2,000 mg/kgの間(OECD TG 401、GLP)(厚労省 既存點検結(jié)果 (2000)) (2)ラット(雌)のLD50:800~1,300 mg/kgの間(OECD TG 401、GLP)(厚労省 既存點検結(jié)果 (2000)) (3)ラットのLD50:1,100 mg/kg(GLP)(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022)) (4)ラットのLD50:680 mg/kg(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022)) (5)ラット(雄)のLD50:930 mg/kg(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022)) (6)ラット(雌)のLD50:1,100 mg/kg(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))
経皮
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギのLD50:3,000 mg/kg(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022)) (2)ラットのLD50:> 2,000 mg/kg(GLP)(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における液體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分3とした。なお、ばく露濃度は飽和蒸気圧濃度の90%(7,580 ppm)より低いため、蒸気と判斷し、ppmVを単位とする基準(zhǔn)値より判斷した。
【根拠データ】 (1)ラット(雄)のLC50(4時間):1,009 ppm(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022)) (2)ラット(雌)のLC50(4時間):1,129 ppm(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022)) (3)ラットのLC50(1時間):> 2,162 ppm (4時間換算:>1,081 ppm)(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない(國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分3)。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=3)を用いた皮膚刺激性試験(GLP、半閉塞、4時間適用、5日観察)において、1、2及び3日後の全例の紅斑スコアの平均は0.67、2、1であり、浮腫スコアの平均は0.33、1、1であった。みられた影響は5日以內(nèi)に完全回復(fù)したとの報告がある(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))。
【參考データ等】 (2)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(半閉塞、24時間適用、3日観察)において、皮膚一次刺激指數(shù)(PDII)は2.63であったとの報告がある(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=3)を用いた眼刺激性試験(GLP、7日観察)において、1例で虹彩炎を伴う角膜混濁、全例で結(jié)膜発赤と結(jié)膜浮腫がみられたが、全ての影響は7日以內(nèi)に回復(fù)した(角膜混濁スコア:0/0/2、虹彩炎スコア:0/0/0.3、結(jié)膜発赤スコア:0.7/1/1.7、結(jié)膜浮腫スコア:0.3/0.7/1)との報告がある(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))。 (2)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(8日観察)において、6例中5例で明瞭な結(jié)膜刺激がみられ、このうち3例では角膜混濁も認(rèn)められたが、すべての影響は8日以內(nèi)に回復(fù)した(1~4日後及び8日後のDraizeスコア:17(フルスコア:110))との報告がある(REACH登録情報 (Accessed Jan. 2022))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分2とした。新たなデータに基づき分類した。
【根拠データ】 (1)In vivoでは、トランスジェニックマウスを用いた肝臓、骨髄、腺胃及び精巣を標(biāo)的とした遺伝子突然変異試験(28日間連続強(qiáng)制経口投與、30~300 mg/kg/day)、マウスの網(wǎng)狀赤血球を用いた小核試験(単回経口投與、645 mg/kg)、ラットの腎臓を標(biāo)的とした遺伝子損傷試験(アルカリ溶出法:単回腹腔內(nèi)投與、472 mg/kg)ではいずれも陰性であったが、ラットの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験(慢性吸入ばく露、45 mg/m3)で陽性の報告がある(IARC 125 (2020)、厚労省 既存點検結(jié)果 (2013、2000))。 (2)In vitroでは、細(xì)菌を用いた復(fù)帰突然変異試験、チャイニーズハムスター肺線維芽細(xì)胞(CHL)を用いた3つの染色體異常試験、マウスリンパ腫細(xì)胞L5178Y Tk+/–株を用いたマウスリンフォーマ試験で、結(jié)果はいずれも陽性であった(IARC 125 (2020)、厚労省 既存點検結(jié)果 (2010))。
発がん性
【分類根拠】 (1)より厚生労働省がん原生指針に指定されていること、(2)、(3)より動物種2種で悪性腫瘍の発生増加が認(rèn)められ、動物実験において発がん性の十分な証拠があり、區(qū)分1Bとした。なお、新たな情報源に基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)本物質(zhì)は労働安全衛(wèi)生法第28條第3項の規(guī)定に基づき、厚生労働大臣が定める化學(xué)物質(zhì)による労働者の健康障害を防止するための改正指針の対象物質(zhì)である(平成24年10月10日付け健康障害を防止するための指針公示第23號)。 (2)ラットを用いた2年間吸入ばく露によるがん原性試験(OECD TG451、GLP:蒸気、25~400 ppm)において、雌雄ともに肝細(xì)胞腺腫、肝細(xì)胞がん、肝臓の血管肉腫、肺の細(xì)気管支-肺胞上皮腺腫、皮膚/付屬器官の毛嚢上皮腫、加えて雄では大腸の腺腫及び腺癌、雌では大腸の腺腫の発生増加が認(rèn)められた(厚労省委託がん原性試験 (2005)、IARC 125 (2020))。 (3)マウスを用いた2年間吸入ばく露によるがん原性試験(OECD TG451、GLP:蒸気、25~400 ppm)において、雄に肺の細(xì)気管支-肺胞上皮腺腫、細(xì)気管支-肺胞上皮がん、腺扁平上皮がんおよび扁平上皮がん、前胃の扁平上皮乳頭腫、ハーダー腺の腺腫、雌に細(xì)気管支-肺胞上皮腺腫、細(xì)気管支-肺胞上皮がん、前胃の扁平上皮乳頭腫と扁平上皮がん、ハーダー腺の腺腫の発生増加が認(rèn)められた(厚労省委託がん原性試験 (2005)、IARC 125 (2020))。 (4)本物質(zhì)が炎癥を誘発し細(xì)胞増殖を促進(jìn)することを示唆する証拠、遺伝毒性を示すことを示唆する証拠があり(參考データ參照)、本物質(zhì)が発がん物質(zhì)の鍵となる性質(zhì)を示す実験系の強(qiáng)力な証拠とされている(IARC 125 (2020))。
【參考データ等】 (5)國內(nèi)外の評価機(jī)関による既存分類結(jié)果として、IARCでグループ2Bに(IARC 125 (2020))、日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會で第2群Bに(産衛(wèi)學(xué)會 許容濃度等の勧告 (2021))分類されている。
生殖毒性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。なお、(1)は明確な用量相関性を欠くこと及び統(tǒng)計的有意差がないことから分類に利用しなかった。
【參考データ等】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による生殖発生毒性スクリーニング試験(OECD TG421、GLP:4~100 mg/kg/day、雄:交配14日前から交配期間を含む計42日間、雌:交配14日前から授乳3日までの40~51日間)において、雌雄親動物には高用量(100 mg/kg/day)で肝臓重量増加及び小葉中心性肝細(xì)胞肥大が認(rèn)められた以外に投與による有意な影響はみられなかった。しかしながら、授乳期間中に20 mg/kg/dayで2例(2/12)、100 mg/kg/dayで1例(1/12)に十分な哺育行動を行わない母動物が出現(xiàn)し、出生児は全例死亡した。その結(jié)果、出生児の生後4日の生存率は対照群、4、20及び100 mg/kg/day投與群でそれぞれ96.8、94.8、75.5及び72.0%となり、20 mg/kg/day以上で生後4日生存率の低下傾向(有意差なし)がみられた。個體別にみた場合、中用量以上の群ではこれら3例以外にも出生児の生後4日生存率が対照群の下限値(83.3%)をかなり下回る母動物が存在し、群平均も試験施設(shè)の2005~2010年の背景データの範(fàn)囲(81.8~100%)を下回った。原著者らは用量相関性を欠くが、20 mg/kg/day以上の投與群における哺育行動の低下と出生児の生後4日生存率の低下傾向は被験物質(zhì)投與による影響を否定できないとして、生殖発生毒性のNOAELは4 mg/kg/dayと報告している(厚労省 既存點検結(jié)果 (2010))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分3(麻酔作用)とした。なお、新たな知見に基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた単回経口投與試験(OECD TG 401、GLP)において、500 mg/kg(雄、區(qū)分2の範(fàn)囲)及び800 mg/kg(雌、區(qū)分2の範(fàn)囲)で流涎が、1,300 mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で半眼が、2,000 mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で自発運動の減少、腹臥位、半眼、閉眼、歩行失調(diào)、流涎等がみられたとの報告がある。なお、LD50は1,300~2,000 mg/kg(雄)、800~1,300 mg/kg(雌)である(既存點検結(jié)果 (2000))。 (2)ラットを用いた単回経口投與試験(GLP)において、歩行異常、嗜眠、呼吸數(shù)減少が、800 mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で姿勢異常、四肢の蒼白化、眼瞼下垂が、1,000 mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で目頭膜の膨張(4/5例(雄)、1/5例(雌))、振戦(1/5例(雌))がみられたとの報告がある(REACH登録情報 (Accessed Nov. 2021))。 (3)ラットを用いた単回経口投與試験において、抑うつ、活動性の低下がみられたとの報告がある。なお、LD50は930 mg/kg(雄)、1,100 mg/kg(雌)である(REACH登録情報 (Accessed November 2021))。 (4)ラットを用いた単回吸入ばく露試験(蒸気、4時間)において、気管粘膜のうっ血と刺激、脳の神経組織の浮腫と腫脹、剖検所見では內(nèi)臓のうっ血、肺の出血、病理組織所見では肝臓の脂肪変性、腎臓のアルブミン様変性がみられたとの報告がある。なお、LC50は6.5 mg/L(1,009 ppm(雄))、7.27 mg/L(1,129 ppm(雌))である(REACH登録情報 (Accessed Nov. 2021))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(4)より、呼吸器と肝臓への影響がみられたことから、區(qū)分1(呼吸器)、區(qū)分2(肝臓)とした。また、(3)でみられた腎臓への影響は、加齢に伴う癥狀であると考えられるため、標(biāo)的臓器として採用していない。ガイダンスに基づき分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口による28日間反復(fù)経口投與試験(OECD TG407、GLP)において、100 mg/kg/day(90日換算:31.1 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲)で流涎、肝臓の絶対?相対重量の増加、小葉中心性肝細(xì)胞肥大、Htの減少(雄)、平均赤血球血色素濃度の上昇(雄)、腎臓の絶対/相対重量増加(雄)、精細(xì)管萎縮(雄)、前胃粘膜の過形成(雄)、血清塩素濃度の上昇(雌)がみられたとの報告がある(厚労省委託がん原性試験結(jié)果 (2000))。 (2)ラットを用いた13週間反復(fù)吸入ばく露試験(OECD TG413、GLP、蒸気、6時間/日、5日/週)において、0.322 mg/L(ガイダンス換算:0.23 mg/L、區(qū)分2の範(fàn)囲)で鼻咽頭の杯細(xì)胞の増生(中等度~軽度)、肝臓重量増加(雄)、鼻腔の杯細(xì)胞の増殖(軽度)(雄)が、0.644 mg/L(0.46 mg/L、區(qū)分2の範(fàn)囲)で肝臓重量増加(雌)、鼻腔の杯細(xì)胞の増殖(軽度)(雌)が、1.288 mg/L(0.92 mg/L、區(qū)分2の範(fàn)囲)で腎臓重量増加、呼吸上皮の過形成、心臓重量の増加(雌)がみられたとの報告がある(がん原性予備試験 (2002))。 (3)ラットを用いた104週間反復(fù)吸入ばく露試験(OECD TG451、GLP、蒸気、6時間/日、5日/週)において、0.161 mg/L(ガイダンス換算:0.115 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲)で呼吸上皮の炎癥(雄)、慢性腎癥の発生増加(雌)が、0.644 mg/L(0.46 mg/L、區(qū)分2の範(fàn)囲)で肝臓重量の増加、腎臓重量増加、慢性腎癥の重度の例數(shù)増加傾向、尿素窒素の増加、膽管増生、鼻腺の呼吸上皮化生(雌)がみられたとの報告がある(厚労省委託がん原性試験結(jié)果 (2005))。 (4)マウスを用いた104週間反復(fù)吸入ばく露試験(OECD TG451、GLP、蒸気、6時間/日、5日/週)において、0.161 mg/L(ガイダンス換算:0.115 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲)で細(xì)気管支-肺胞上皮増生の発生増加が、0.644 mg/L(0.46 mg/L、區(qū)分2の範(fàn)囲)で前胃の扁平上皮過形成の発生増加(雌)、鼻咽頭上皮のエオジン好性変化の発生増加(雌)、血小板數(shù)の減少(雌)がみられたとの報告がある(厚労省委託がん原性試験結(jié)果(2005))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。