化學名

N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide;hydrochloride

簡稱

SRT 1720

別名

SRT1720; SRT 1720 Hydrochlorid; SRT-1720 xhydrochloride; SRT 1720 (Hydrochloride); SRT-1720;

中文名

－

化學式

C₂₅H₂₄N₇OSCl

分子量

506.02

CAS號

1001645-58-4

純度

97.9%

溶劑/溶解度

Water <1mg/ml; DMSO 38mg/ml; Ethanol <1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.99ml DMSO，或者每5.06mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0267-10mM用DMSO配制。

產(chǎn)品描述

SRT1720是一種選擇性的SIRT1激活劑，無細胞試驗中EC50為0.16μM，對SIRT2和SIRT3的作用弱230倍以上。

信號通路

Epigenetics; DNA Damage

靶點

SIRT1

－

－

－

－

IC50

0.16μM (EC50)

－

－

－

－

體外研究

SRT1720抗最近的乙酰化酶同系物SIRT2 (EC1.5為37μM)和SIRT3 (EC1.5>300μM)的激活率達781%。SRT1720在氨基末端催化區(qū)的變構(gòu)位點結(jié)合到SIRT1酶-肽底物復合物上，降低乙?；孜锏拿资铣?shù)值。用SRT1720處理一周后，飼喂的葡萄糖水平降低，處理三周后，飼喂的葡萄糖水平進一步降低，持續(xù)處理10周。Rosiglitazone激活PPARγ，已經(jīng)用于治療II型糖尿??；而與Rosiglitazone相比，在進行腹膜葡糖糖耐量試驗時，用SRT1720處理導致葡萄糖明顯降低。SRT1720對用無糖食物喂養(yǎng)的鼠沒有作用效果，顯示出藥理學SIRT1的激活不會產(chǎn)生低血糖。與Rosiglitazone相似，用SRT1720處理4周，明顯降低高胰島素血癥，使升高的胰島素水平恢部分復正常SRT1720處理腓腸肌，通過測定檸檬酸合酶活性發(fā)現(xiàn)線粒體各項能力上升15%。高濃度 SRT1720 (15μM)誘導正常細胞活力輕微下降，約10-20%。SRT1720明顯抑制VEGF依賴的MM細胞遷移。

體內(nèi)研究

在DIO鼠中實施攝熱量限制包括改善胰島素敏感性，使葡萄糖和胰島素水平維持正常，及提高線粒體能力后，可觀察到SRT1720模擬一些功能。此外，在飲食導致的肥胖和遺傳肥胖鼠中，SRT1720提高胰島素敏感性，降低血漿葡萄糖及提高線粒體能力。因此，SRT1720是有前途的新型治療劑，可用于治療像II型糖尿病之類的疾病。與提高的葡萄糖耐量相一致,在SRT1720處理的fa/fa鼠中，維持血糖正常所需的葡萄糖注入率(GIR)大約為35%, 全部的葡萄糖處理效率提高大約為20%。SRT1720作用于動物腫瘤模型研究時，抑制多發(fā)性骨髓瘤生長。SRT1720提高Bortezomib或Dexamethasone的毒性。

臨床實驗

N/A

特征

N/A

酶活性檢測實驗

方法

在SIRT1 FP試驗中，使用從p53序列中得到的含20個氨基酸的肽段(Ac-Glu-Glu-Lys(biotin)-Gly-Gln-Ser-Thr-Ser-Ser-His-Ser-Lys(Ac)-Nle-Ser-Thr-Glu-Gly-Lys(MR121或Tamra)-Glu-Glu-NH2)。肽段N端與生物素相連，C端用熒光標記修飾。監(jiān)測酶活的反應是酶活偶聯(lián)反應，步反應為SIRT1催化的脫乙酰反應，第二步反應為在新暴露的賴氨酸殘基處進行胰蛋白酶催化的分裂。為了突出底物和產(chǎn)物的多種區(qū)別，加入鏈酶親和素，反應終止。FP測試的敏感性可用來鑒定SRT1720。進行熒光偏振反應環(huán)境如下：0.5μM肽底物、150μM β NAD+、0-10nM SIRT1、25mM Tris-醋酸鹽(pH為8)、137mM Na-Ac、2.7mM K-Ac、1mM Mg-Ac、0.05% Tween-20、0.1% Pluronic F127、10mM CaCl2、5mM DTT、0.025% BSA及0.15mM煙堿。反應在37℃溫育，加入煙堿終止反應，加入胰蛋白酶分裂脫乙酰底物。加入鏈酶親和素在37℃溫育。在650nM和680nm處測定熒光偏振。

細胞實驗

細胞系

人類血管內(nèi)皮細胞(HUVECs)

濃度

5μM

處理時間

2h

方法

使用Transwell遷移實驗測定遷移率。通過基底膜的毛細血管樣管結(jié)構(gòu)形成試劑盒檢測體外血管生成。用于內(nèi)皮血管生成實驗，從Clonetics獲得的人類血管內(nèi)皮細胞(HUVEC)，保存在含5% FBS的內(nèi)皮細胞生長培養(yǎng)基中。使用臺盼藍拒染法測定HUVEC細胞活力，觀察到用SRT1720處理的細胞死亡率小于5%。

動物實驗

動物模型

攜帶MM.1S細胞的Chase-SCID鼠

配制

20% PEG400、0.5% Tween-80、79.5%去離子水

劑量

200mg/kg

給藥方式

口服處理

產(chǎn)品編號

產(chǎn)品名稱

包裝

SC0267-10mM

SRT 1720 (SIRT1激活劑)

10mM×0.2ml

SC0267-5mg

SRT 1720 (SIRT1激活劑)

5mg

SC0267-25mg

SRT 1720 (SIRT1激活劑)

25mg

—

說明書

1份