化學名

(1R,4S,5E,5'R,6'R,7E,10S,11R,12S,14R,15S,16S, 18R,19S,20R,21E,25S,26R,27S,29S)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2S)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione

簡稱

Tariquidar

別名

XR9576, XR 9576, UNII-J58862DTVD, CHEMBL348475

中文名

N/A

化學式

C₃₈H₃₈N₄O₆

分子量

646.73

CAS號

206873-63-4

純度

98%

溶劑/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO52mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入0.77ml DMSO，或者每6.47mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF9092-10mM用DMSO配制。

產品描述

Tariquidar是一種有效的，選擇性的，非競爭性P-glycoprotein抑制劑，在CHrB30細胞系中Kd為5.1nM，作用于MDR細胞系逆轉耐藥性。Phase 3。

信號通路

Transmembrane Transporters; Neuronal Signaling

靶點

P-gp

－

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IC50

5.1nM(Kd)

－

－

－

－

體外研究

Tariquidar高親和力結合到P-gp，Bmax為275pM/mg。Tariquidar與P-gp底物Vinblastine和Paclitaxel非競爭性地相互作用。Tariquidar作用于CHrB30細胞，增加這些細胞毒素的穩(wěn)態(tài)積累，達到非P-gp表達的AuxB1細胞中觀察的水平，EC50為487nM。Tariquidar可以抑制P-gp的對Vanadate敏感的ATPase活性，抑制達60-70%，有效IC50值為43nM。Tariquidar高濃度時，可以抑制其他耐藥機制。1μM Tariquidar在體外，可以廢除ABCG2(BCRP)介導的Camptothecins耐藥性。Tariquidar增強幾種藥物的細胞毒性，包括Doxorubicin、Paclitaxel、Etoposide和Vincristine。處理具有內在耐藥性的小鼠結腸癌細胞系MC26，Doxorubicin比0.1μM Tariquidar(36 vs 7nM)的IC50值低5倍。處理具有獲得性化療抗性的小鼠乳腺癌，人類小細胞肺癌和和人類卵巢癌細胞系(EMT6/AR1.0，H69/LX4和2780 AD)，Doxorubicin比0.1μM Tariquidar的IC50值低22-150倍。從培養(yǎng)系統(tǒng)除去Tariquidar后，P-gp的抑制作用持續(xù)23小時。Tariquidar恢復Doxorubicin和Vinblastine作用于MCF7WT乳腺癌細胞系衍生的多細胞腫瘤球體模型的細胞毒性。

體內研究

Tariquidar(2-8mg/kg 口服處理)顯著增強Doxorubicin(5mg/kg，靜脈注射)處理MC26小鼠結腸癌的抗腫瘤活性。Tariquidar和XR9576(6-12mg/kg 口服處理)合用共處理人類移植瘤，完全恢復Paclitaxel、Etoposide和Vincristine作用于兩個高度抗MDR的人類移植瘤(2780AD，H69/LX4)的抗腫瘤活性。

臨床實驗

N/A

特征

N/A

酶活性檢測實驗

方法

AuxB1和CHrB30細胞在12孔(24mM)組織培養(yǎng)皿中生長至匯合，測量[³H]-Vinblastine的穩(wěn)態(tài)積累。加入0.1μCi [³H]-Vinblastine和未標記的Vinblastine開始累積，終濃度為100nM。使用 0.1μCi [³H]-Paclitaxel和未標記的藥物測量[³H]-Paclitaxel的累積，終濃度為1μM。細胞在37℃下5% CO₂環(huán)境中溫育60分鐘，達到穩(wěn)態(tài)，反應體積為1ml。在10-9-10-6M濃度范圍內調查調節(jié)劑XR9576對[³H]-配體累積的影響。DMSO儲存液中加入調節(jié)劑，最終溶劑濃度為0.2% (v/v)。細胞收集后，通過液體閃爍計數(shù)和歸一化細胞蛋白質含量測量累計的藥物。

細胞實驗

細胞系

小鼠乳腺癌細胞系MDR EMT6/AR1.0

濃度

~100nM Tariquidar

處理時間

4天

方法

細胞按每孔800個接種在含100μl培養(yǎng)基的96孔板中，在37℃下溫育4小時。隨后加入不同濃度的調節(jié)劑或溶劑對照(50μl/孔)，再溫育1小時，加入細胞毒性藥物。加入細胞毒性藥物(50μl)，每孔按一式四份得到終濃度的范圍。再溫育4天，通過Sulforhodamine B實驗測評貼壁細胞的細胞增殖。

動物實驗

動物模型

攜帶結腸癌移植瘤MC26的小鼠

配制

5% (w/v) D-(1)-血糖(葡萄糖)溶液

劑量

8mg/kg

給藥方式

Tariquidar(口服處理)和Doxorubicin(5mg/kg，靜脈注射)共處理

產品編號

產品名稱

包裝

SF9092-10mM

Tariquidar (P-gp抑制劑)

10mM×0.2ml

SF9092-5mg

Tariquidar (P-gp抑制劑)

5mg

SF9092-25mg

Tariquidar (P-gp抑制劑)

25mg

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說明書

1份