化學(xué)名

6-Amino-4-methyl-8-(β-D-ribofuranosyl)-4H,8H-pyrrolo[4,3,2-de]pyrimido[4,5-c]pyridazine

簡(jiǎn)稱

Triciribine

別名

6-ARPPP, NSC 154020, NSC 154120, NSC-154020, Tricyclic nucleoside, API-2

中文名

N/A

化學(xué)式

C₁₃H₁₆N₆O₄

分子量

320.3

CAS號(hào)

35943-35-2

純度

98%

溶劑/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO64mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.56ml DMSO，或者每3.2mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF2721-10mM用DMSO配制。

產(chǎn)品描述

Triciribine是一種DNA synthesis抑制劑，也抑制PC3細(xì)胞系中的Akt和CEM-SS，H9，H9IIIB，U1細(xì)胞中的HIV-1，IC50分別為130nM和20nM；對(duì)PI3K/PDK1沒有抑制作用；作用于缺乏腺苷激酶的細(xì)胞，活性降低5000倍。Phase 1/2。

信號(hào)通路

PI3K/Akt/mTOR; Cytoskeletal Signaling

靶點(diǎn)

HIV-1

Akt

－

－

－

IC50

20nM

130nM

－

－

－

體外研究

Triciribine的劑量為1-10μM時(shí)生長(zhǎng)抑制的效果。像dosnstream p70S6K一樣Triciribine基本在100μM(IC50=130nM)時(shí)可以抑制Akt的磷酸化作用。Triciribine抑制Nf1和Trp53突變的腫瘤星型細(xì)胞的生長(zhǎng)，這種抑制具有梯度依賴的特性。Triciribine在GI50為1.7μM時(shí)并不能完全抑制(最高可抑制率為69%)WHO II K1861-10系的生長(zhǎng)，而對(duì)于更高級(jí)的腫瘤系(KR158、KR130和SF295)，Triciribine可以在更低的GI50值(0.4-1.1mM)時(shí)產(chǎn)生更廣泛的抑制(最高抑制率>80%)。重要的是Triciribine能特異性地抑制腫瘤細(xì)胞而對(duì)大多數(shù)普通的星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制效率很低(GI50為13.6mM)。Triciribine能抑制HIV-1，IC50為20nM。用量為0.1μM時(shí)能產(chǎn)生>90%的抑制率，用量為5μM時(shí)能完全抑制多核體的形成。 在相同的細(xì)胞系中相關(guān)的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)Triciribine濃度為46μM時(shí)的選擇性指數(shù)為2250。利用HIV-1急性感染的CEM-SS，h9和持續(xù)感染的H9III B和U1細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Triciribine 可以顯著的抑制HIV-1誘導(dǎo)的 p24 核心抗原的產(chǎn)生, 反轉(zhuǎn)錄酶和傳染性病毒的產(chǎn)生，這種抑制具有劑量依賴的特性[2]。 Triciribine會(huì)抑制人前列腺癌PC-3 細(xì)胞系中的Akt 308位的酸酸和473位絲氨酸的磷酸化以及Akt的活性。Triciribine使PC-3細(xì)胞對(duì)于TRAIL-和anti-CD95誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感，但是對(duì)于能引起DNA損傷的化療依然具有抗性。Triciribine對(duì)于Akt具有高度的選擇性，并不會(huì)抑制其它激酶的激活，如磷脂酰肌醇3激酶、磷酸肌醇依賴的激酶1、蛋白激酶C、serumand 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶、蛋白激酶 A、信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄3活化劑，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2或者c-Jun NH2-末端激酶。

體內(nèi)研究

Riciribine按照1mg/kg/天的劑量對(duì)裸小鼠腹腔注射，可以抑制OVCAR3、OVCAR8和PANC1腫瘤的生長(zhǎng)，分別使Akt過(guò)量表達(dá)了90%、88%和80%。然而，Triciribine對(duì)OVCAR5和COLO357細(xì)胞的生長(zhǎng)基本沒有影響。

臨床實(shí)驗(yàn)

N/A

特征

N/A

酶活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)

方法

待細(xì)胞生長(zhǎng)到全板80%-90%，加入1-10ng/ml表皮生長(zhǎng)因子(EGF; cat#01-107)或血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)-AA(cat#01-309)(Upstate Biotechnology)加入或者不加 10-20mM的U0126(cat#EI-282)或LY-294002(cat#ST-420)(Biomol Research Lab)刺激細(xì)胞5到10分鐘。用12%-15% SDS PAGE分離5-20μg蛋白裂解液，用Akt(cat#cs-9272)，磷酸化的Akt(磷酸絲氨酸473; cat#cs-9271)，MAPK(cat#cs-9102)和磷酸化MAPK(p44/42磷酸蘇氨酸202/Tyr204; cat#cs-01-9101)抗體1:1000稀釋(Cell Signaling Technology)蛋白印跡檢測(cè)蛋白裂解物。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞系

CEM-SS細(xì)胞

濃度

0-500μM

處理時(shí)間

48小時(shí)

方法

將CEM-SS細(xì)胞按1萬(wàn)個(gè)每孔的密度接種在96孔平板中并在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)，用上述細(xì)胞對(duì)triciribine的細(xì)胞毒性進(jìn)行分析評(píng)定。將連續(xù)稀釋5倍的不同濃度的Triciribine加到細(xì)胞中。37℃孵育48小時(shí)，通過(guò)電轉(zhuǎn)將細(xì)胞用含有放射性同位素3H的dThd(1μCi每孔，放射性比度為20Ci/mmol)標(biāo)記6小時(shí)，收取細(xì)胞并測(cè)定總的DNA合成量。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物模型

皮下注射OVCAR3、OVCAR8、PANC1、OVCAR5和COLO357腫瘤細(xì)胞的80周齡雌性裸小鼠

配制

溶解在20% DMSO中

劑量

1mg/kg/天

給藥方式

腹腔注射，一天一次。

產(chǎn)品編號(hào)

產(chǎn)品名稱

包裝

SF2721-10mM

Triciribine (Akt抑制劑)

10mM×0.2ml

SF2721-5mg

Triciribine (Akt抑制劑)

5mg

SF2721-25mg

Triciribine (Akt抑制劑)

25mg

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說(shuō)明書

1份