肝素鈉
中文名稱:    肝素鈉
中文同義詞:    肝素鈉;阿地肝素鈉;依諾肝素鈉;肝素鈉鹽;凝血抗素;帕肝素鈉;肝磷脂鈉鹽;達肝素鈉
英文名稱:    Heparin sodium
英文同義詞:    SODIUM HEPARIN;SODIUM HEPARINATE;REVIPARIN SODIUM;PORCINE HEPARIN SODIUM;BOVINE HEPARIN SODIUM;ENOXAPARIN SODIUM;HEP, NA, BOVINE;HEP, NA, PORCINE
CAS號:    9041-08-1
分子式:    (C12H16NS2Na3)20
分子量:    0
EINECS號:    232-681-7
相關類別:    Carbohydrates H-LGlycan Component Classes;GlycosaminoglycansBiochemicals and Reagents;Carbohydrates;Carbohydrates A to;CarbohydratesCarbohydrates;Core Bioreagents;Glycosaminoglycans and Proteoglycans;Polysaccharide;Research Essentials;Carbohydrates H-LBiochemicals and Reagents;Disaccharide;AnticoagulantsResearch Essentials;CarbohydratesProteins and Derivatives;Coagulation Proteins and ReagentsGlycan Component Classes;Blood;Glycosaminoglycans;Immune Cell Signaling and Blood;Plasma&Blood Proteins;Coagulation Proteins and Reagents;CarbohydratesNeural Stem Cell Biology;DissociationCell Culture;Miscellaneous Reagents and SupplementsStem Cell Differentiation;Bioactives/Supplements;Neural Stem Cell Isolation/Expansion;Reagents and Supplements;Vitamins, Hormones, Misc.;Vitamins, Hormones, Misc.Stem Cell Expansion;核糖、核苷酸及其他類;生化試劑;生物化學品;細胞培養(yǎng);其它試劑;標準品;reagent;多糖;Other APIs;Enoxaparin sodium;Used to delay and prevent blood clots;API;原料;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;動物提取物;醫(yī)藥原料
Mol文件:    Mol File
肝素鈉
肝素鈉 性質(zhì)
儲存條件     2-8°C
溶解度     H2O: 50 mg/mL, clear, faintly yellow
form     crystalline (fine)
color     white
Merck     14,4653
穩(wěn)定性    Stable. Incompatible with strong oxidizing agents, strong bases.
EPA化學物質(zhì)信息    Heparin, sodium salt(9041-08-1)
肝素鈉 用途與合成方法
抗凝血藥    肝素鈉為抗凝血藥，是一種黏多糖類物質(zhì)，系由豬、牛、羊的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的鈉鹽，在人體內(nèi)系由肥大細胞分泌而自然存在于血液中。肝素鈉具有防止血小板集聚和破壞，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體，抑制凝血活素的形成和對抗已形成的凝血活素，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶和對抗凝血酶等作用。
肝素鈉在體內(nèi)體外均能延緩或阻止血液凝固。其作用機理極為復雜，對凝血過程中許多環(huán)節(jié)均有影響。其作用為：①抑制凝血致活酶的形成及作用，從而防礙凝血酶原變?yōu)槟? ②在較高濃度時尚有抑制凝血酶及其他凝血因子的作用，阻礙纖維蛋白原變成纖維蛋白; ③能阻止血小板的凝集和破壞等。另外，肝素鈉的抗凝血作用尚與其分子中具有負電荷的硫酸根有關，具有正電荷的堿性物質(zhì)如魚精蛋白或甲苯胺藍都能中和其負電荷，故能抑制其抗凝作用。由于肝素在體內(nèi)能活化和釋放脂蛋白酯酶，使乳糜微粒的甘油三酯和低密度脂蛋白水解，所以還有降血脂作用。
肝素鈉可用于治療急性血栓栓塞性疾病，彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。近年發(fā)現(xiàn)肝素有清除血脂作用。靜脈注射或深部肌內(nèi)注射(或皮下注射)，每次5000～10000單位。肝素鈉的毒性較低，自發(fā)性出血傾向是肝素過量使用的最主要危險?？诜o效，須注射給藥。肌內(nèi)注射或皮下注射刺激性較大，偶可發(fā)生過敏反應，逾量甚至可使心臟停搏;偶見一過性脫發(fā)和腹瀉。此外，尚可引起自發(fā)性骨折。長期使用有時反可形成血栓，可能是抗凝酶-Ⅲ耗竭的后果。有出血傾向、嚴重肝、腎功能不全、嚴重高血壓、血友病、顱內(nèi)出血、消化性潰瘍、孕婦及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及手術后均禁用肝素鈉。
理化性質(zhì)    肝素鈉為白色或類白色粉末，無味，有引濕性，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有機溶劑。在水溶液中有強負電荷，能與一些陽離子結合成分子絡合物。水溶液在pH值7時較穩(wěn)定。
肝素鈉的分子結構    肝素鈉是一種含有硫酸基的酸性粘多糖類天然抗凝血物質(zhì)。肝素是分子量大小各異的一簇酸性粘多糖混合物的統(tǒng)稱，具有由六糖或八糖重復單位構成的線形鏈狀分子，分子量在3000到30000之間，平均分子量15000左右。
肝素鈉結構式主要由兩個結構單位構成：
結構單位1是： GlcNHR-6-OSO3-GlcA-GlcNSO3-3,6-2-OSO3-IdoA-2-OSO3-GlcNSO3-6-OSO3。
結構單位2是：IdoA-2-OSO3-GlcNSO3-6-OSO3。
肝素鈉在組織內(nèi)和其它粘多糖一起與蛋白質(zhì)結合成復合物，因此肝素制備過程包括肝素蛋白質(zhì)復合物的提取，解離和肝素的分離純化兩個步驟。
肝素分子中含有硫酸基與羧基，呈強酸性，為聚陰離子，能與陽離子反應成鹽。這些陽離子包括金屬陽離子：Ca2+,Na+,K+,有機堿的長鏈吡啶化合物，如十六烷基氯化吡啶(CPC)、番木鱉堿、堿性染料-天青A，陽離子表面活性劑（長鏈季銨鹽）如十六烷基三甲基溴化銨；陽離子交換劑和帶正電的蛋白質(zhì)如魚精0蛋白等。肝素結構中的N-硫酸基與抗凝血作用密切相關，如遭到破壞其抗凝血活性則降低。N-硫酸基對酸水解敏感，在堿性條件下相當穩(wěn)定。肝素分子中游離羥基被酯化，如硫酸化，抗凝活性也下降，乙?；挥绊懫淇鼓钚?。
肝素鈉的分子結構
肝素    肝素是一類黏多糖的硫酸酯。按其相對分子質(zhì)量，可分成普通肝素和低分子量肝素。普通肝素即肝素鈉，通過離子交換法可制得肝素鈣。肝素鈉具有帶強負電荷的理化特性，能干擾凝血過程的多個環(huán)節(jié)，在體內(nèi)、外都有抗凝血作用。主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合，而增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成;阻止凝血酶原變?yōu)槟?抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白。如硫酸基團被水解或被帶強陽電荷的魚精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。此外，肝素鈉外用還有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。
肝素鈣的藥理作用與肝素鈉相似，但抗凝血因子Ⅱa作用略強，抗凝血因子 Xa作用較弱。肝素鈣尚有調(diào)血脂、抗炎、抗補體、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。
低相對分子質(zhì)量肝素制劑，具有抗凝血酶Ⅲ依賴性抗Xa因子活性，對體內(nèi)、外血栓，動、靜脈血栓的形成有抑制作用，能刺激內(nèi)皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物。其發(fā)揮抗栓作用時，對血小板的功能影響較小，故可減少發(fā)生出血并發(fā)癥。
參考資料：上海市執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會,上海市中西醫(yī)結合學會組織編寫;張瑤年,李端,王文健 主編。
低分子肝素鈉    低分子肝素鈉為低分子量的硫酸氨基葡聚糖，是一種新型抗凝藥，為各種解聚分組制成的短鏈肝素制劑。具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗腫瘤和抑制腎小球系膜細胞及基質(zhì)增生等作用，目前市場上使用的主要是達肝素鈉、依諾肝素鈉、那曲肝素鈣，為抗凝血、抗血栓形成藥，呈無色或淡黃色的澄明液體。
低分子肝素鈉一般指肝素中分子量小于10000的部分。與標準肝素比較，低分子肝素有很強的抗凝血Ⅹa因子的作用;而抗凝Ⅱa因子和抑制凝血酶的作用很弱。故而本品抗血栓作用強而出血并發(fā)癥少。另外低分子肝素鈉還有促纖溶活性，能溶解已形成的新鮮血栓。此類藥物對血小板聚集的抑制較輕。對人體有抗血栓形成的作用。在常用劑量下，不引起總的凝血指標明顯變化，不延長出血時間，血小板減少的可能性也很小，纖維蛋白原結合亦無變化。與標準肝素比較，低分子肝素制劑生物利用度增高，半衰期延長，皮下注射吸收迅速。
低分子肝素鈉具有明顯而持久的抗血栓作用，其抗血栓形成活性強于抗凝血活性。因而在出現(xiàn)抗栓作用的同時出血的危險性較小。臨床用于：
① 預防深部靜脈血栓形成和肺栓塞。
② 治療已形成的急性深部靜脈血栓。
③ 在血液透析或血液濾過時，防止體外循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生血栓或血液凝固。
④ 低分子肝素鈉適用于預防和治療外科手術后的血栓形成。
藥物相互作用    肝素鈉不宜與雙香豆素類、非甾體抗炎藥、雙嘧達莫、右旋糖酐、皮質(zhì)激素類、利尿酸、尿激酶等合用，可加重出血;與甲硫咪唑、丙基硫氧嘧啶合用有協(xié)同作用;本品與頭孢噻啶、頭孢噻吩、柔紅霉素、阿奇霉素、紅霉素、玻璃酸酶、氨基糖甙類抗生素、多黏菌素B、萬古霉素、氫化可的松、氯丙嗪、異丙嗪有配伍禁忌。
注意事項    1，使用肝素鈉過量可致自發(fā)性出血，表現(xiàn)為黏膜出血(血尿、消化道出血)、關節(jié)積血和傷口出血等，故用藥期間應測定凝血時間或部分凝血活素時間(PTT)，凝血時間>30分鐘或PTT>100秒均表明用藥過量。發(fā)現(xiàn)自發(fā)性出血應立即停藥。嚴重出血可靜注硫酸魚精蛋白注射液中和肝素鈉，注射速度以每分鐘不超過20mg或在10分鐘內(nèi)注射50mg為宜。通常1mg魚精蛋白在體內(nèi)能中和100單位肝素鈉。
2，肌注或皮下注射刺激性較大，應選用細針頭做深部肌肉或皮下脂肪組織內(nèi)注射，肌內(nèi)注射可致局部血腫，應酌量加2%鹽酸普魯卡因溶液。
3，禁用于出血性素質(zhì)和伴有血液凝固延緩的各種疾病，慎用于腎功能不全動物，孕畜、產(chǎn)后、流產(chǎn)、外傷及手術后動物。
4，含肝素鈉的血液不能用作同類凝集、補體和紅細胞脆性試驗。
5，與碳酸氫鈉、乳酸鈉并用，可促進肝素鈉抗凝血作用。
肝素鈣    肝素鈣作用與用途與肝素鈉相同。由于肝素最終是以鈣鹽形式在體內(nèi)發(fā)揮作用，故鈣鹽制劑更適合于人的生理特性。加之其抗腎素活性和抗醛固酮活性較肝素鈉強，又基本上克服了肝素鈉皮下注射易引起出血、淤斑、局部疼痛等副作用，本品將作為肝素鈉新型替代制劑。用法與用量基本同肝素鈉。大劑量療法用于急性肺栓塞、急性血凝異常增高等治療，每日3萬U靜滴，以5%葡萄糖生理鹽水或林格液稀釋，皮下注射，每次8000～1萬U，每8小時 1次。中劑量療法用于彌散性血管內(nèi)凝血或血栓栓塞性疾病，每日2萬U左右，靜注或皮下注射，每8～12小時1次。以上兩種療法，需檢測凝血時間，以確定肝素鈣的劑量與給藥次數(shù)。小劑量療法用于冠心病、不穩(wěn)性心絞痛、高脂血癥及糾正高凝狀態(tài)，每日量5000～1萬U，皮下注射，每 12小時或24小時5000U，或每日7500U。不良反應與注意事項同肝素鈉。注射劑每支1ml含 5000U(40mg)、7500U(60mg)、1 萬U(80mg)。遮光，涼處保存。
化學性質(zhì)     白色或灰棕色無定性粉末，無臭，無味，有吸濕性。比旋光度[α]25D+47°(1.5%，水)，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有機溶劑。 LD50(大鼠，靜脈)354mg/kg。
用途     生化研究，用于防止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，有抗血栓塞作用。
用途     用于延緩和阻止血液凝固
用途     肝素鈉是從豬小腸粘膜中提取的粘多糖類生化藥品具有較強的抗凝活性。Mclcan 在研究凝血機制時從狗的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)了這種股性粘多糖物質(zhì)肝素。Brinkous 等證明了肝素具有抗凝血活性， 在肝素第次作為臨床應用的抗凝血劑之后， 受到了世界各國的重視，肝素具有較強的抗凝作用，是防治深層靜脈血栓形成等血栓疾病的首選藥物， 用于臨床雖有60 余年的歷史，但到目前為止還沒有種能夠完全代替它的產(chǎn)品， 所以它仍然是目前最重要的抗凝血和抗血栓生化藥物之。在醫(yī)藥上有廣泛的用途，用于治療急性心肌梗塞、病素性肝炎，與核糖核酸合用可增加對乙型肝炎的療效，配合化療，有利于防止血栓形成，在降血脂和增進人體免疫功能方面也有一定作用。 低分子量肝素鈉具有抗凝血因子Xa活性，藥效學研究表明低分子量肝素鈉對體內(nèi)、外血栓、動靜脈血栓的形成有抑制作用，而對凝血和纖溶系統(tǒng)影響小，產(chǎn)生抗血栓作用時，出血可能性小。普通肝素是含多種氨基葡聚糖苷的混合物，在體內(nèi)外均能延緩或阻止血液凝固。其抗凝機理復雜，對凝血的各個環(huán)節(jié)均有作用。包括抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?；抑制凝血酶活性；妨礙纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；防止血小板聚集和破壞。肝素尚可降低血脂，降低LDL和VLDL，升高HDL，改變血液黏滯度，保護血管內(nèi)皮細胞，預防動脈粥樣硬化，促進血液流動，改善冠狀動脈循環(huán)等作用。
生產(chǎn)方法     豬、羊、牛等動物的腸黏膜經(jīng)抽取精制而成。