白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)修飾導(dǎo)致抗腫瘤活性增加，但會(huì)導(dǎo)致作用方式發(fā)生深刻變化

（Z）-3,5,4'-三甲氧基芪 （3,4'，5-Trimethoxystilbene， Z-TMS） 是一種白藜蘆醇類似物，與白藜蘆醇相比，對(duì)許多癌細(xì)胞系的抗增殖活性更高，白藜蘆醇已被證明在體外抑制微管蛋白聚合。本研究的目的是調(diào)查 Z-TMS 是否仍顯示出預(yù)防白藜蘆醇已知的代謝疾病的潛力。
方法和結(jié)果：
Z-TMS 的 IC50 值在 0.115μM 和 0.473μM 之間 （白藜蘆醇： 110.7μM 至 190.2μM） 確定細(xì)胞生長抑制。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示 Z-TMS 治療后 G2/M 期停滯，而白藜蘆醇導(dǎo)致 S 期停滯。此外，Z-TMS 被證明會(huì)損害微管聚合。在體外脂肪變性模型中觀察到白藜蘆醇對(duì)脂質(zhì)積累的有益影響，但未觀察到 Z-TMS 對(duì)脂質(zhì)積累的有益影響。（E）-白藜蘆醇被證實(shí)可以提高 cAMP 水平，敲除 AMPK 減弱了抗增殖活性，而 Z-TMS 在這些實(shí)驗(yàn)中沒有顯示出顯著效果。通過誘導(dǎo)靶基因小異二聚體伴侶 （SHP） 進(jìn)一步間接測量 SIRT1 和 AMPK 活性。因此，（E）-白藜蘆醇，而不是 Z-TMS，以 AMPK 和 SIRT1 依賴性方式顯示出對(duì) SHP mRNA 水平的有效誘導(dǎo)，敲低實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)。我們提供的證據(jù)表明 Z-TMS 沒有顯示出有益的代謝作用，可能是由于對(duì)白藜蘆醇靶基因的活性喪失。此外，我們的數(shù)據(jù)支持先前的發(fā)現(xiàn)，即 Z-TMS 充當(dāng)微管蛋白聚合的抑制劑。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，白藜蘆醇的甲基化導(dǎo)致作用方式的深刻變化，在進(jìn)行先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。

白藜蘆醇及其天然類似物白皮杉醇和 3,5,4'-反式三甲氧基芪對(duì) RAW264.7 巨噬細(xì)胞中抗炎血紅素生成酶-1 表達(dá)的不同影響。

方法和結(jié)果：
比較白藜蘆醇 （Res） 及其兩種也與 Res 代謝相關(guān)的天然類似物白皮杉醇 （Pic） 和 3,5,4'-反式三甲氧基芪 （3,4'，5-三甲氧基芪，TMS） 抑制脂多糖 （LPS） 誘導(dǎo)的促炎性腫瘤壞死因子-α （TNF-α） 和白細(xì)胞介素-1β （IL-1β） 的產(chǎn)生以及誘導(dǎo)抗炎血紅素加氧酶-1 （HO-1） 在 RAW264.7 巨噬細(xì)胞中的表達(dá)的能力。 在非細(xì)胞毒性濃度下，它們差異性地抑制 LPS 誘導(dǎo)的 TNF-α 和 IL-1β 的產(chǎn)生;抑制 TNF-α 和 IL-1β 產(chǎn)生的相對(duì)效力為 Pic > Res > TMS。Res 和 Pic 差異誘導(dǎo) HO-1 表達(dá);具有四個(gè)羥基的 Pic 在誘導(dǎo) HO-1 表達(dá)方面比包含三個(gè)羥基的 Res 更活躍。沒有羥基的 TMS 未能誘導(dǎo) HO-1 表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，Res 類似物的羥基對(duì)于抑制 TNF-α 和 IL-1β 的產(chǎn)生以及 HO-1 表達(dá)很重要。有趣的是，原卟啉-IX 是 HO-1 活性的競爭性抑制劑，部分減弱了 Res 和 Pic （但不是 TMS） 對(duì) TNF-α 和 IL-1β 產(chǎn)生的抑制作用，表明抑制 TNF-α 和 IL-1β 的產(chǎn)生至少部分與 HO-1 表達(dá)相關(guān)。
結(jié)論：
總體而言，Res 類似物誘導(dǎo) HO-1 表達(dá)的能力可能為其抗炎作用提供一種可能的機(jī)制。

β-環(huán)糊精對(duì)生物膜模型中 E-3,5,4'-三甲氧基芪吸收的影響：差示掃描量熱法證據(jù)

E-3,5,4'-三甲氧基芪 （TMS） 是白藜蘆醇的天然類似物。最近報(bào)道了 TMS 的抗腫瘤、抗過敏和抗血管生成活性。
方法和結(jié)果：
從代謝的角度來看，TMS 可能比白藜蘆醇更有利，因?yàn)樗乃辛u基都在白藜蘆醇的代謝途徑中受到廣泛的葡糖苷酸或硫酸鹽結(jié)合，都受到甲基化的保護(hù)。此外，甲基化會(huì)增加親脂性并可能增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性，但會(huì)降低其在水性介質(zhì)中的溶解度。增加 TMS 溶解度的一種方法可以通過與 β-環(huán)糊精絡(luò)合來表示。在本文中，差示掃描量熱技術(shù)已被用于研究 TMS 與由二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿多層囊泡構(gòu)成的生物膜模型的相互作用。此外，已經(jīng)進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，以跟蹤生物膜在 β-環(huán)糊精存在下對(duì) TMS 的攝取，以獲得有關(guān) β-環(huán)糊精對(duì)攝取過程影響的信息。
結(jié)論：
我們的結(jié)果表明，生物膜模型對(duì) TMS 的適當(dāng)濃度大大提高了 TMS 的攝取。

（Z）-3,5,4'-三甲氧基芪通過阻斷微管動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞周期進(jìn)程來限制丙型肝炎和癌癥病理生理學(xué)。

肝細(xì)胞癌 （HCC） 是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因。慢性丙型肝炎病毒 （HCV） 感染會(huì)誘導(dǎo)多種腫瘤/癌癥干細(xì)胞 （CSC） 標(biāo)志物，并且已知是 HCC 發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。因此，需要同時(shí)靶向病毒復(fù)制和 CSC 特性的藥物來無風(fēng)險(xiǎn)治療晚期肝病，包括 HCC。
方法和結(jié)果：
在這里，我們證明 （Z）-3,5,4'-三甲氧基芪 （3,4'，5-三甲氧基芪，Z-TMS） 在體外或小鼠肝臟中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤和抗 HCV 活性，而對(duì)人肝細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性。二乙基亞硝胺 （DEN）/四氯化碳 （CCl4） 在肝損傷后 C57BL/6 小鼠肝臟中廣泛誘導(dǎo) DCLK1 （一種 CSC 標(biāo)志物） 的表達(dá)。Z-TMS 通過減少 DCLK1 表達(dá)和改善組織學(xué)結(jié)局，對(duì) DEN/CCl4 誘導(dǎo)的損傷表現(xiàn)出保肝作用。該藥物通過下調(diào) CDK1、誘導(dǎo) p21 （cip1/waf1） 表達(dá)和抑制 Akt （Ser（473）） 磷酸化，導(dǎo)致 DCLK1 與微管捆綁，并阻斷肝癌細(xì)胞 G2-M 期的細(xì)胞周期進(jìn)程。Z-TMS 還抑制攜帶 T790M EGFR 突變的厄洛替尼耐藥肺腺癌細(xì)胞 （H1975） 的增殖，很可能是通過促進(jìn)自噬和核碎裂。
結(jié)論：
總之，Z-TMS 似乎是一種針對(duì) HCV 的獨(dú)特治療劑，同時(shí)在慢性肝?。ò?HCC）中消除具有腫瘤潛力的細(xì)胞。它也可能是靶向耐藥癌和肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和腸癌的有價(jià)值的藥物，其中 DCLK1 參與腫瘤發(fā)生。

白藜蘆醇類似物 （Z）-3,5,4'-三甲氧基芪的抗有絲分裂特性。

方法和結(jié)果：
（Z）-3,5,4'-三甲氧基芪（3,4'，5-三甲氧基芪）是一種天然多酚，存在于五種不同的植物中，即 Virola cuspidata、Virola elongata、Centipeda minima、Schoenus nigricans 和 Rheum undulatum。 該分子以三步序列制備，總產(chǎn)率良好。從 （E）- 到 （Z）-異構(gòu)體的異構(gòu)化是使用紫外線照射進(jìn)行的。對(duì)具有抗有絲分裂活性的人結(jié)腸癌細(xì)胞系 （Caco-2） 進(jìn)行了生物學(xué)研究。在添加的 0.4 μM 水平的 （Z）-3,5,4'-三甲氧基芪（3,4'，5-三甲氧基芪）時(shí)，生長完全停止。
結(jié)論：
該試劑的活性是白藜蘆醇或 （E）-3,5,4'-三羥基二苯乙烯（3,4'，5-三甲氧基二苯乙烯）的 100 倍，該過程的機(jī)制涉及以劑量依賴性方式抑制微管蛋白聚合。