通過硫酸化其主要代謝物 3-羥基-NBP 對(duì) 3-n-丁苯酞進(jìn)行生物活化：主要由磺基轉(zhuǎn)移酶 1A1 介導(dǎo)。

3-正丁基苯酞 （NBP） [（±）-3-丁基-1（3H）-異苯并呋喃酮] 是一種抗腦缺血藥物。在臨床應(yīng)用中觀察到中度肝毒性。在人尿液中檢測(cè)到主要代謝物之一 3-N-乙酰半胱氨酸-3-正丁苯酞，表明形成反應(yīng)性代謝物。
方法和結(jié)果：
闡明了反應(yīng)性代謝物的形成機(jī)制及其與 3-n-丁苯酞肝毒性的相關(guān)性。體外孵育顯示，3-谷胱甘肽-3-正丁苯酞 （3-GSH-NBP） 僅在新鮮大鼠肝臟勻漿中觀察到，而不是在肝臟微粒體、肝胞質(zhì)溶膠或補(bǔ)充有 NADPH 和 GSH 的肝臟 9,000g 上清液中觀察到。當(dāng)在 GSH 強(qiáng)化的人肝細(xì)胞質(zhì)溶膠 （HLC） 中添加 3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸鹽時(shí)，我們還檢測(cè)到 3-GSH-3-n-丁苯酞。使用 3-羥基-3-正丁苯酞 （3-OH-NBP） 作為底物，3-GSH-3-n-丁苯酞的形成比 3-n-丁苯酞高 39.3 倍?；腔D(zhuǎn)移酶 （SULT） 抑制劑 DCNP （2,6-二氯-4-硝基苯酚） 和槲皮素分別抑制 HLC 中 3-GSH-3-n-丁苯酞的形成 75% 和 82%，表明 3-OH-NBP 硫酸化參與 3-GSH-3-n-丁苯酞的形成。進(jìn)一步的 SULT 表型顯示 SULT1A1 是負(fù)責(zé)硫酸化的主要亞型。在暴露于 3-OH-3-n-丁苯酞的原代大鼠肝細(xì)胞中觀察到劑量依賴性毒性，IC50 約為 168 μM。添加 DCNP 和槲皮素可顯著提高細(xì)胞活力，而 l-丁硫氨酸-亞砜胺 （一種 GSH 耗竭劑） 可降低細(xì)胞活力。
結(jié)論：
總體而言，我們的研究揭示了 NBP 生物激活的潛在機(jī)制如下。3-正丁苯酞首先被氧化成 3-OH-3-正丁苯酞，然后進(jìn)一步進(jìn)行硫酸化形成 3-OH-3-正丁苯酞硫酸鹽。硫酸鹽自發(fā)裂解，產(chǎn)生高反應(yīng)性親電陽(yáng)離子，可與 GSH 結(jié)合以解毒或與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合以引起不良副作用。

DL-3-n-丁苯酞對(duì)皮質(zhì)下缺血性小血管病引起的血管性認(rèn)知障礙無(wú)癡呆患者的影響：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

沒有癡呆的血管性認(rèn)知障礙在老年人中非常普遍，并且往往會(huì)發(fā)展為癡呆，但還沒有專門針對(duì)它的適當(dāng)大規(guī)模干預(yù)試驗(yàn)。皮質(zhì)下缺血性小血管病引起的無(wú)癡呆的血管性認(rèn)知障礙（以下簡(jiǎn)稱無(wú)癡呆的皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙）代表了相對(duì)同質(zhì)的疾病過程，是研究無(wú)癡呆的血管性認(rèn)知障礙的治療試驗(yàn)的合適靶點(diǎn)。臨床前試驗(yàn)表明，dl-3-n-丁苯酞 （NBP） 對(duì)血管源性認(rèn)知障礙有效。
方法和結(jié)果：
在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，我們?cè)谥袊?guó) 15 個(gè)學(xué)術(shù)醫(yī)療中心招募了 50-70 歲的患者，這些患者被診斷為皮質(zhì)下血管認(rèn)知障礙而無(wú)癡呆。納入標(biāo)準(zhǔn)包括至少一個(gè)領(lǐng)域的臨床癡呆評(píng)分 ≥0.5 和總體評(píng)分 ≤0.5;簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查成績(jī) ≥20 分（小學(xué)）或 ≥24 分（初中或以上）;和腦磁共振成像與皮質(zhì)下缺血性小血管病一致。根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)化方案，患者被隨機(jī)分配到 NBP 200 mg，每天 3 次或匹配的安慰劑 （1：1） 組，持續(xù) 24 周。所有患者和研究人員都對(duì)治療分配不知情。主要結(jié)局指標(biāo)是 24 周后阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表 （ADAS-cog） 和臨床醫(yī)生基于訪談的變化印象加護(hù)理人員輸入 （CIBIC-plus） 的變化。監(jiān)測(cè)所有患者的不良事件 （AEs）。分析意向治療 （ITT） 人群和每個(gè)方案人群的結(jié)局指標(biāo)。 本研究招募了 281 名患者。NBP 對(duì) ADAS-cog 的影響大于安慰劑（NBP 變化 -2.46 vs. 安慰劑 -1.39;P = .03;ITT） 和 CIBIC-plus （80 名 [57.1%] 對(duì) 59 名 [42.1%] 患者改善;P = .01;ITT）。NBP 相關(guān) AE 不常見，主要包括輕度胃腸道癥狀。
結(jié)論：
在 6 個(gè)月的治療期間，NBP 可有效改善無(wú)癡呆的皮質(zhì)下血管認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知和整體功能，并表現(xiàn)出良好的安全性。

依達(dá)拉奉和 3-n-丁基苯苯酞開環(huán)衍生物 10b 可有效減輕大鼠腦缺血損傷。

化合物 10b 是依達(dá)拉奉的雜化分子和 3-正丁苯酞 （NBP） 的開環(huán)衍生物。本研究的目的是檢查化合物 10b 對(duì)局灶性腦缺血后大鼠腦損傷的影響。
方法和結(jié)果：
SD 大鼠進(jìn)行 2 小時(shí)大腦中動(dòng)脈閉塞術(shù) （MCAO）。再灌注開始時(shí)，大鼠口服 3-正丁苯酞 （60 mg/kg）、依達(dá)拉奉 （3 mg/kg）、3-正丁苯酞 （60 mg/kg） + 依達(dá)拉奉 （3 mg/kg） 或化合物 10b （70， 140 mg/kg）。與 3-正丁苯酞、依達(dá)拉奉或 3-正丁苯酞 + 依達(dá)拉奉相比，化合物 10b 的神經(jīng)保護(hù)作用更為明顯。此外，化合物 10b 顯著上調(diào)細(xì)胞保護(hù)分子 Bcl-2 、 HO-1 、 Nrf2 、 Trx 、 P-NF-κB p65 和 IκB-α 的蛋白水平，同時(shí)降低 Bax 、 caspase 3 、 caspase 9 、 Txnip 、 NF-κB p65 和 P-IκB-α 的表達(dá)。
結(jié)論：
口服化合物 10b 可有效減輕大鼠腦缺血損傷。