中文名稱阿法替尼中文同義詞BIBW2992,阿法替尼;(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺;正反混合體,反式結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定;阿法替尼馬來酸鹽;AFATINIB(BIBW2992)阿法替尼;阿法替尼(BIBW2992);BIBW2992雙馬來酸鹽;阿法替尼(別名2992)英文名稱Afatinib(BIBW2992)英文同義詞Tovok;BIBW2992;N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide;Afatinb;(S)-N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dim;Afatinib(cis-transisomerismtautomers);Afatinib(W.S);AFATINIB;BIBW2992;BIBW-2292CAS號439081-18-2分子式C24H25ClFN5O3分子量485.94EINECS號1308068-626-2相關(guān)類別醫(yī)用原料;雜質(zhì)對照品;醫(yī)藥類-原料藥;醫(yī)用原料;醫(yī)藥原料藥;小分子抑制劑;抗腫瘤類藥物及免疫抑制劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;抗腫瘤類;阿法替尼中間體;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;API;原料藥;醫(yī)藥中間體;醫(yī)藥原料;中間體;抗腫瘤;Inhibitors;小分子靶向原料藥【僅供科研】;蛋白酪氨酸激酶;科研原藥系列;化工中間體;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;化工原料;原料;日用化學(xué)品;化學(xué)試劑Mol文件439081-18-2.mol結(jié)構(gòu)式阿法替尼性質(zhì)沸點(diǎn)676.9±55.0°C(Predicted)密度1.380儲存條件Storeat-20°C溶解度DMSO中≥24.3mg/mL；不溶于水；≥42.1mg/mL，乙醇溶液，超聲波形態(tài)固體酸度系數(shù)(pKa)12.06±0.43(Predicted)顏色白色至米白色CAS數(shù)據(jù)庫439081-18-2阿法替尼用途與合成方法簡介阿法替尼是第一個(gè)獲批的不可逆ErbB系列阻斷劑。ErbB受體家族由4個(gè)成員組成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成員與其他ErbB家族成員互通信號，異常的ErbB家族信號傳導(dǎo)，是癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散的關(guān)鍵驅(qū)動因素。阿法替尼具有EGFR和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)，能夠不可逆性地阻斷因表皮生長因子受體(EGFR)的變異和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的過度表現(xiàn)而刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)異常，永久關(guān)閉癌細(xì)胞賴以生存的信號傳導(dǎo)通道，使癌細(xì)胞不能生長、繁殖，從而治療癌癥。用途阿法替尼是一種氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，用于治療呼吸道，肺，胃腸道，膽管和膽囊的癌癥和疾病。藥理作用阿法替尼(Afatinib)是德國勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)開發(fā)的第二代表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑，通過和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發(fā)生麥克爾加成（Michaelreaction），不可逆地抑制該絡(luò)氨酸激酶的活性。于2013年7月12日獲得美國FDA批準(zhǔn)的抗非小細(xì)胞肺癌新藥，商品名為Gilotrif，該藥為片劑，用于經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的試劑盒證實(shí)腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或21號外顯子突變（L858R）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，該藥對HEＲ2陽性的晚期乳腺癌患者也有效。BoehringerIngelheim制藥公司已經(jīng)申請了專利JP2004516283US2010010023WO2002050043等對該化合物進(jìn)行了保護(hù)。肺癌是全球位居榜首的腫瘤殺手，男性肺癌的發(fā)生率高于女性，每年新發(fā)的肺癌患者人數(shù)達(dá)到一百六十萬。但是肺癌并不僅僅是一種疾病，研究顯示，肺癌包括許多種不同的類型，不同類型的肺癌需要給予特定的治療方法。肺癌的一種特定亞型能夠通過EGFR（ErbB受體家族成員）突變檢測進(jìn)行判斷。這些患者也是在臨床試驗(yàn)中能夠從阿法替尼治療中獲益最多的人群。阿法替尼在美國獲得的注冊批準(zhǔn)基于來自關(guān)鍵性的LUX-Lung3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，此項(xiàng)試驗(yàn)針對阿法替尼和培美曲塞/順鉑化療方案進(jìn)行了比較。來自LUX-Lung3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，接受阿法替尼作為一線治療的患者在腫瘤重新開始生長之前的生存時(shí)間達(dá)到了一年（中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月），而接受培美曲塞/順鉑的患者則稍超過半年（PFS為6.9個(gè)月）。此外，伴有兩種最常見的EGFR突變類型（Del19或L858R）的NSCLC患者在接受阿法替尼后的無進(jìn)展生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一年（PFS為13.6個(gè)月），而對照組患者則稍超過半年（PFS為6.9個(gè)月）。此外，與接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者相比，使用阿法替尼的患者的肺癌癥狀和生活質(zhì)量也獲得了改善。在阿法替尼治療組中，與藥物相關(guān)的最常見的3級不良事件是腹瀉（14%）、皮疹（16%）和甲床炎癥（甲溝炎）（11%）。在化療組（培美曲塞/順鉑）中，最常見的與藥物有關(guān)的AE是中性粒細(xì)胞減少癥（15%）虛弱（13%）和白細(xì)胞減少（8%）。試驗(yàn)中觀察到較低的與治療相關(guān)性不良事件有關(guān)的停藥發(fā)生率（阿法替尼治療組的停藥率為8%，化療組的停藥率為12%）。在阿法替尼治療組中，僅有1%的患者由于藥物相關(guān)性腹瀉而停止用藥。本信息由ChemicalBook的曉楠編輯整理。生物活性阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和HER2，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為0.5nM，0.4nM，10nM和14nM；對耐Gefitinib的L858R-T790MEGFR突變體具有100多倍的活性。體外研究BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在體外作用于野生型EGFR,L858R突變型EGFR,L858R/T790M雙突變型EGFR，及HER2時(shí)IC50分別為0.5,0.4,10,14nM。在體外實(shí)驗(yàn)中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2還是突變型EGFR/HER2都顯示出強(qiáng)大的活力，與gefitinib作用于L858R突變型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib作用于L858R-T790M雙突變型EGFR的活力大100倍。在體外，BIBW2992有效抑制所有實(shí)驗(yàn)類型細(xì)胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人類扁平上皮癌A431細(xì)胞系表達(dá)的野生型EGFR,鼠類NIH-3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)染的野生型HER2,以及乳腺癌BT-474細(xì)胞系和胃癌NCI-N87細(xì)胞系表達(dá)的內(nèi)源性HER2。體內(nèi)研究活體研究時(shí)按實(shí)驗(yàn)對象體重，每千克口服20mgBIBW2992持續(xù)25天，腫瘤產(chǎn)生明顯的衰退現(xiàn)象，通過腫瘤切片的免疫組織化學(xué)染色觀察發(fā)現(xiàn)，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib,BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制劑，不可逆地抑制人類EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不僅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一樣有效抑制EGFR突變型，而且還能作用于抗erlotinib和gefinib的EGFR。