在篩選抗增殖天然生物堿（一種非常有效的苯并菲啶）的初步研究中，白屈酮堿在癌細(xì)胞中顯示出很強的細(xì)胞毒性。 雖然已經(jīng)確定了幾種死亡模式，但大多數(shù)抗癌嘗試都集中在刺激細(xì)胞進行凋亡上。方法和結(jié)果：Chelidonine似乎在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中觸發(fā)多種機制。它以劑量依賴性方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的凋亡和自噬模式。通過增加Chelidonine的濃度來改變bax / bcl2和dapk1a的表達(dá)水平，可以將死亡模式從非常低的凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)楦邼舛鹊脑摶衔锏淖允?。另一方面，亞微摩爾濃度的Chelidonine在酶活性和hTERT轉(zhuǎn)錄水平上都強烈抑制端粒酶。細(xì)胞長期暴露于50納摩爾濃度的Chelidonine大大加速了衰老。結(jié)論：總而言之，Chelidonine可能提供一種來自自然界的有前途的化學(xué)物質(zhì)來治療癌癥。
癌細(xì)胞經(jīng)常產(chǎn)生多藥耐藥性（MDR），這是一個涉及多種機制和靶點的多維問題。方法和結(jié)果：本研究表明，含有原小檗堿和苯并[c]菲啶生物堿的Chelidonium majus生物堿提取物具有通過與ABC轉(zhuǎn)運蛋白、CYP3A4和GST相互作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性作用克服不同癌細(xì)胞系MDR的能力。Chelidonine和生物堿提取物在Caco-2和CEM/ADR5000中以濃度依賴性方式抑制P-gp/MDR1活性，并逆轉(zhuǎn)其對多柔比星的耐藥性。此外，Chelidonine和生物堿提取物以劑量依賴性方式抑制藥物修飾酶CYP3A4和GST的活性。生物堿誘導(dǎo)MDR細(xì)胞凋亡，伴有caspase-3、-8，-6/9和磷脂酰絲氨酸（PS）暴露的激活。應(yīng)用cDNA陣列鑒定用Chelidonine和生物堿提取物處理后的差異表達(dá)基因。表達(dá)分析鑒定出一組與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期和藥物代謝相關(guān)的共同調(diào)控基因。用 50 μg/ml 生物堿提取物和 50 μM Chelidonine 處理 Caco-2 細(xì)胞長達(dá) 48 小時導(dǎo)致 P-gp/MDR1、MRP1、BCRP、CYP3A4、GST 和 hPXR 的 mRNA 水平顯著降低，以及 caspase-3 和 caspase-8 mRNA 的顯著增加。結(jié)論：因此， Chelidonine 是一種有前途的模型化合物， 用于克服 MDR 和增強化療藥物的細(xì)胞毒性， 特別是對白血病細(xì)胞.其功效需要在動物模型中得到證實。
Chelidonium majus的生物活性成分Chelidonine的口服生物利用度差，顯示出對具有多藥耐藥性的癌細(xì)胞的抗癌潛力，使其最佳使用相當(dāng)有限。方法和結(jié)果：為了解決這個問題，我們將白屈酮堿封裝在可生物降解的聚（丙交酯-共乙交酯）（PLGA） 聚合物中，并評估了納米白屈酮堿 （NCs） 相對于游離白屈酮 （FC） 對 HepG2 細(xì)胞的抗癌功效，并評價了其在小鼠中的生物利用度。理化特性表明， 在納米尺寸范圍（123±1.15 nm）內(nèi)形成穩(wěn)定的球形NC，具有良好的產(chǎn)率（86.34±1.91%）、較好的包封效率（82.6±0.574%）、負(fù)表面電荷（-19.6±2.48 mV）和長效緩釋白屈菜堿的能力。傅里葉變換紅外分析表明，NC的峰與FC的峰相似，表明PLGA可以有效包封。與FC相比，NC表現(xiàn)出快速的細(xì)胞攝取和更強的凋亡作用（～46.6%降低IC??值），在G2/M期阻斷HepG2細(xì)胞。p53、cyclin-D1、Bax、Bcl-2、細(xì)胞色素 c、Apaf-1、caspase-9 和 caspase-3 表達(dá)也很好地證實了 NC 具有更大的抗癌潛力。結(jié)論：我們的體內(nèi)研究表明，NC 比 FC 更具生物利用度，并且在小鼠中顯示出更好的組織分布曲線，而不會誘導(dǎo)任何毒性 （100 mg/kg bw）。與FC不同，NC可以滲透到腦組織中，從而表明NC在治療性腫瘤學(xué)中的使用潛力更大。
轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。整合素連接激酶、PINCH 和細(xì)小蛋白的三元 IPP 復(fù)合物作為整合素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)平臺發(fā)揮作用，整合素調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程，包括細(xì)胞遷移和侵襲。Chelidonine 是從 Chelidonium majus 中分離出來的，是一種苯并菲啶生物堿，具有抗癌特性;然而，Chelidonine的抗遷移和抗侵入作用仍然未知。方法和結(jié)果：本研究旨在探討白屈酮堿對 MDA-MB-231 人乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的抑制作用，并確定其潛在機制。Chelidonine 被證明以濃度依賴性方式抑制 MDA-MB-231 細(xì)胞的遷移和侵襲，而不影響細(xì)胞活力。Chelidonine 沒有顯著抑制細(xì)胞與 1 型膠原 （COL-I） 的粘附，但它確實影響了細(xì)胞擴散和肌動蛋白細(xì)胞骨架的重組。Chelidonine 還抑制 COL-I 誘導(dǎo)的蛋白激酶 B （Akt） 活化和向質(zhì)膜的易位，但并未顯著抑制黏著斑激酶的激活。值得注意的是，Chelidonine 處理顯著抑制 COL-I 誘導(dǎo)的 IPP 復(fù)合物的形成和 IPP 下游信號分子的激活，例如細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK）1/2。結(jié)論：白利酮堿在MDA-MB-231細(xì)胞中具有抗遷移和抗侵襲作用，通過抑制COL-I誘導(dǎo)的整合素信號傳導(dǎo)，通過抑制IPP復(fù)合物的形成，以及隨后下調(diào)IPP下游信號分子，如Akt和ERK1/2。這些結(jié)果表明，Chelidonine可能是一種潛在的治療劑，可以防止侵襲性人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
評價從Chelidonium majus乙醇提取物中分離的Chelidonine在誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡中的作用，并評估所涉及的主要信號通路。方法和結(jié)果：最初用不同濃度的白屈酮堿處理細(xì)胞48 h，通過3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物測定法選擇中位致死劑量（LD50）值。通過4'，6-二脒基-2-苯基吲哚染色和彗星法測定核凝聚和DNA損傷和片段化的形態(tài)學(xué)分析。此外，還通過流式細(xì)胞術(shù)檢查和分析了活性氧 （ROS） 的產(chǎn)生、細(xì)胞周期停滯和線粒體膜電位的變化。通過圓二色譜（CD）光譜分析評估藥物與CT DNA的相互作用，以發(fā)現(xiàn)任何可能的藥物-CT DNA相互作用。采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)和Western blotting法檢測p38、p53、蛋白激酶B（AKT）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、Janus激酶3（JAK3）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和E6和E7癌蛋白的mRNA和蛋白表達(dá)，以及促凋亡基因和抗凋亡基因的mRNA和蛋白表達(dá)。根據(jù)白屈酮的LD（50）值（30 μg/mL），選取3個劑量，分別為22.5 μg/mL（D1）、30.0 μg/mL（D2）和37.5 μg/mL（D3）。結(jié)果表明，Chelidonine通過產(chǎn)生ROS、在亞G1和G0/G1階段阻滯細(xì)胞周期停滯、線粒體膜電位改變和DNA片段化等方式抑制HeLa細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CD譜圖結(jié)果顯示，白屈酮堿與小牛胸腺DNA之間存在有效的相互作用。信號通路研究表明，白利酮堿可以通過上調(diào)p38、p53等促凋亡基因的表達(dá)，下調(diào)AKT、PI3K、JAK3、STAT3、E6、E7等抗凋亡基因的表達(dá)，有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。結(jié)論：從Chelidonium majus中分離的Chelidonine通過可能改變p38-p53和AKT/PI3激酶信號通路有效誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡。
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王玲
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