白螯菊酯是一種眾所周知的蛋白激酶C抑制劑和潛在的抗增殖和抗腫瘤藥理劑。Chelerythrine 通過(guò)抑制 PKC 抑制/抑制 HSF1 磷酸化,并阻斷 hsp70 的核遷移和隨后的合成,導(dǎo)致細(xì)胞活力降低和凋亡機(jī)制的激活。眾所周知,切萊特氨酸可增強(qiáng)活性氧中間體的產(chǎn)生,活性氧中間體是高濃度細(xì)胞凋亡的強(qiáng)激活劑。方法與結(jié)果:因此,本研究旨在探討白螯蘚誘導(dǎo)的活性氧中間體對(duì)道爾頓淋巴瘤細(xì)胞活力和凋亡的作用。僅在治療 Chelerythrine 時(shí)觀察到道爾頓淋巴瘤 (DL) 細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生增強(qiáng),在線粒體復(fù)合物抑制劑魚藤酮和丙二酸以及抗氧化劑 N-乙?;?L-半胱氨酸治療后完全消除。通過(guò)熒光顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)分析觀察到,在僅白螯蘚堿治療組中,發(fā)生細(xì)胞凋亡的DL細(xì)胞數(shù)量增加,在線粒體復(fù)合物抑制劑和抗氧化劑的治療中受到顯著抑制。另一方面,星形孢菌素不會(huì)導(dǎo)致DL細(xì)胞中活性氧中間體的產(chǎn)生增強(qiáng)。
本研究的目的是測(cè)試外周(腹膜內(nèi))給藥 Chelerythrine 在一系列與黑色瑞士小鼠的躁狂癥相關(guān)行為測(cè)試中的效果,這是一種菌株特異性電池,先前已被證明可以區(qū)分情緒穩(wěn)定藥物的不同作用。 結(jié)果: 亞慢性給藥1.0mg/kg或2.0mg/kg白芥酯對(duì)減少自然表現(xiàn)出躁狂樣行為的黑色瑞士小鼠的自發(fā)活動(dòng)和甜溶液偏好有邊際作用。白螯菊酯對(duì)這些小鼠在升高的加迷宮、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)試驗(yàn)中的行為沒(méi)有影響。 結(jié)論: 電池中的部分效應(yīng)并非獨(dú)一無(wú)二,因?yàn)橄惹暗难芯勘砻?,鋰、丙戊酸鈉和利培酮都用于治療雙相情感障礙,在電池中具有不同的特征。因此得出結(jié)論,白茴菊酯可能具有抗躁狂作用,需要額外的劑量和時(shí)間反應(yīng)研究以進(jìn)一步評(píng)估其活性范圍。
異喹啉生物堿白螯蘚堿被描述為 SERCA 的抑制劑。方法和結(jié)果:ATP酶抑制呈現(xiàn)兩種非競(jìng)爭(zhēng)性成分,Ki1=1,2μM和Ki2=26μM。相反,Chelerythrine 對(duì) SERCA 的對(duì)硝基苯磷酸酶 (pNPPase) 具有雙重作用。Ca(2+)依賴性pNPPase被激活至~5μM白蒿四堿,此后抑制。Ca(2+)非依賴性pNPP酶被完全抑制。用10μM白螯菊酯堿對(duì)ATP的SERCA磷酸化達(dá)到半抑制,并且與ATP酶活性的降低不平行。相反,高達(dá) 50 μM 的 Chelerythrine 增加了 Pi 的磷酸化。SERCA與戊二醛的交聯(lián)被高濃度的Chelerythrine抵消。SERCA 的受控胰蛋白酶消化表明,Chelerythrine 的低親和力結(jié)合誘發(fā)了 E2 樣模式。我們的數(shù)據(jù)表明,ATP水解的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制有利于酶的E2順象體的積累。低至 0.5-1.5 μM 的 Chelerythrine 導(dǎo)致培養(yǎng)的 PBMC 細(xì)胞上細(xì)胞內(nèi) Ca(2+) 增加。SERCA的抑制和細(xì)胞Ca(2+)穩(wěn)態(tài)的喪失可能部分導(dǎo)致了生物堿的一些細(xì)胞毒性作用。結(jié)論:因此,選擇白芥氨酸作為PKC抑制劑應(yīng)考慮其潛在的細(xì)胞毒性,因?yàn)樯飰A對(duì)SERCA的影響。
1 細(xì)胞外 ATP 可以激活人 B 淋巴細(xì)胞上的陽(yáng)離子選擇性通道/孔,稱為 P2X7 受體。該受體的激活與PLD刺激有關(guān)。方法和結(jié)果:我們使用 ATP 誘導(dǎo)的 86Rb+ (K+) 外排來(lái)檢查苯并菲啶生物堿對(duì)人 B 淋巴細(xì)胞 P2X7 通道/孔功能的影響。2 ATP 和核苷酸類似物 2'-3'-O-(4-苯甲?;郊柞;?ATP (BzATP) 都誘導(dǎo)了 86Rb+ 外排,該外排被異喹啉衍生物 1-(N,O-雙[5-異喹啉磺?;鵠-N-甲基-l-酪氨酸基)-4-苯基哌嗪 (KN-62) 完全抑制,KN-62 是一種有效的 P2X7 受體拮抗劑。3 苯并菲啶生物堿 Chelerythrine 是一種有效的 PKC 抑制劑,抑制 ATP 誘導(dǎo)的 86Rb+ 外排 73.4+/-3.5%,IC50 為 5.6+/-2.3 μm。同樣,該化合物家族的其他成員,血根堿和小檗堿,分別阻斷了 ATP 誘導(dǎo)的 86Rb+ 外排 58.8+/-4.8 和 61.1+/-8.0%。4 ATP 的濃度效應(yīng)曲線估計(jì) EC50 值為 78 微米,在 5 微米和 10 微米白螨蘚堿存在下,該值分別略微增加到 110 和 150 微米,這符合白螯蘚堿的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑特征。5 10 μm 的 Chelerythrine 有效抑制 ATP 誘導(dǎo)的 B 淋巴細(xì)胞 PLD 刺激 94.2+/-21.9%,佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯誘導(dǎo)的 PLD 刺激 68.2+/-7.4%。結(jié)論:6 本研究表明,除 PKC 抑制外,Chelerythrine 對(duì) P2X7 受體本身具有非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。
方法和結(jié)果:我們比較了白螯菊酯(CHE)和血根堿(SA)對(duì)人前列腺癌細(xì)胞系(LNCaP和DU-145)和人牙齦成纖維細(xì)胞原代培養(yǎng)的影響。細(xì)胞系的CHE和SA處理24小時(shí)導(dǎo)致(1)在所有測(cè)試細(xì)胞中以劑量依賴性方式抑制細(xì)胞活力(通過(guò)MTT測(cè)試和溴脫氧尿苷摻入測(cè)定評(píng)估);(2)所有測(cè)試細(xì)胞中DNA損傷的劑量依賴性增加(通過(guò)DNA彗星測(cè)定評(píng)估);(3)細(xì)胞凋亡的變化(通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析和TUNEL測(cè)定評(píng)估);(4)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑p21(Waf1/Cip1)和p27(Kip1)在前列腺癌細(xì)胞中的顯著誘導(dǎo)(通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析鑒定)。結(jié)論:我們的研究表明,CHE對(duì)人類前列腺癌細(xì)胞系具有顯著的細(xì)胞毒性作用,與p53和雄激素狀態(tài)無(wú)關(guān)。正常的牙齦成纖維細(xì)胞和DU-145細(xì)胞對(duì)兩種生物堿的處理比LNCaP細(xì)胞更敏感。 CHE 和 SA 可能是用于治療前列腺癌的潛在天然分子,因?yàn)樗鼈儏⑴c細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。
與人類端粒區(qū)域形成的G-四鏈體結(jié)構(gòu)相互作用并穩(wěn)定它們的小分子有可能演變?yōu)榭拱┲委焺?br _istranslated="1" style="margin: 0px; padding: 0px;">方法和結(jié)果:在這里,我們報(bào)告了來(lái)自植物來(lái)源的假定抗癌劑 Chelerythrine 與人類端粒 DNA 序列的相互作用。它具有端粒酶抑制潛力,如癌細(xì)胞系提取物中的端粒酶重復(fù)擴(kuò)增測(cè)定所證明的那樣。我們將其歸因于分子的四鏈結(jié)合電位,并通過(guò)光學(xué)光譜學(xué)(如吸光度和圓二色性)以及量熱技術(shù)(如等溫滴定量熱法和差示掃描量熱法)表征了相互作用的分子細(xì)節(jié)。結(jié)果表明,白螯蘚堿與人類端粒DNA序列的結(jié)合具有微摩爾解離常數(shù)和2:1的結(jié)合化學(xué)計(jì)量。白螨氨酸結(jié)合穩(wěn)定G-四鏈體。核磁共振波譜((1)H和(31)P)表明,Chelerythrine與四鏈體的G-四重奏和磷酸鹽骨架結(jié)合,導(dǎo)致四鏈體聚集。分子動(dòng)力學(xué)模擬研究支持上述推論,并進(jìn)一步深入了解配體結(jié)合的機(jī)制。與溝槽結(jié)合相比,Chelerythrine 對(duì)四重結(jié)合的特異性更高。MM-PBSA 計(jì)算得出四重奏結(jié)合的能量損失為 -4.7 kcal/mol,而溝結(jié)合的能量損失為 -1.7 kcal/mol。結(jié)論:我們提出第一個(gè) Chelerythrine 分子與四重奏結(jié)合,然后是第二個(gè)分子與溝結(jié)合。第二個(gè)分子可能會(huì)帶來(lái)四鏈體結(jié)構(gòu)的聚集,這從核磁共振的結(jié)果中可以明顯看出。
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王玲