中文名稱硼替佐米中文同義詞硼替佐米(其他);((R)-3-甲基-1-((S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰胺O)丁基)硼IC酸;英文名稱:BORTEZOMIB;硼佐替米;保特佐米1G;硼替佐米對(duì)照品;R,S-異構(gòu)體;保特佐米原料藥;硼替佐米英文名稱Bortezomib英文同義詞Boronicacid,B-[(1R)-3-Methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)aMino]propyl]aMino]bu;MG-341PS-341;BortezoMibBase;BortezoMib-D8;bortezoMib(other);MLM341;BortezoMibR;VELCADE(BORTEZOMIB)CAS號(hào)179324-69-7分子式C19H25BN4O4分子量384.24EINECS號(hào)605-854-3

骨髓瘤靶向藥物硼替佐米是一種針對(duì)骨髓瘤的新型靶向藥物，該藥物的發(fā)現(xiàn)獲得醫(yī)藥界廣泛關(guān)注，其作用機(jī)理獲得2004年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，2006年獲制藥界最高榮譽(yù)——國(guó)際蓋倫獎(jiǎng)（PrixGalien），被譽(yù)為“腫瘤治療的革命，多發(fā)性骨髓瘤治療的重大進(jìn)步”。在硼替佐米問(wèn)世之前，多發(fā)性骨髓瘤是該類疾病患者的夢(mèng)魘。硼替佐米作為骨髓瘤的突破性藥物，其優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在以下方面：1.起效快，僅需約1個(gè)月即可起效；2.療效顯著，聯(lián)合用藥，緩解率可達(dá)80%以上，完全緩解率到30%~40%。發(fā)表在2017年《柳葉刀》的SWOS0777研究顯示，硼替佐米聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松（BRD）方案比來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD）方案，患者中位生存期延長(zhǎng)了11個(gè)月，BRD方案組患者中位生存期達(dá)75個(gè)月；3.安全性高，可應(yīng)用于腎功能不全患甚至腎衰患者，療效與腎功能正?；颊呦喈?dāng)，并且能夠逆轉(zhuǎn)腎功能；4.以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療能夠顯著增加干細(xì)胞采集量，并且顯著加快干細(xì)胞采集速度。

多項(xiàng)國(guó)際臨床研究證明，含有硼替佐米的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，能夠顯著提高患者的完全緩解率、延長(zhǎng)患者生存期、改善生存質(zhì)量。硼替佐米貫穿骨髓瘤的誘導(dǎo)、鞏固、維持全程治療，業(yè)也已成為成為治療骨髓瘤的首選一線治療方案。用途硼替佐米是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤（一種血液癌癥）的蛋白酶體抑制劑?？赡娴?6S蛋白酶體抑制劑，一種桶形多蛋白顆粒，存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞核和胞漿中。靶向泛素-蛋白酶體途徑。惡性腫瘤治療藥物保特佐米又稱硼替佐米，是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤治療藥物，外觀為白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于二甲基亞砜，乙醇，難溶于水溶液，本品屬哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)，這種對(duì)正常的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對(duì)26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明保特佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)，適用于多發(fā)性骨髓瘤者的治療。上市情況硼替佐米于2003年5月獲得美國(guó)FDA快速審批上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。硼替佐米是個(gè)被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑，通過(guò)和β5亞基可逆結(jié)合抑制20S蛋白酶體CT-L活性。硼替佐米由千禧制藥（后被武田收購(gòu)）研制開(kāi)發(fā)上市，目前美國(guó)市場(chǎng)的銷售由日本武田負(fù)責(zé)，美國(guó)之外由強(qiáng)生制藥進(jìn)行銷售。硼替佐米于2006年獲批進(jìn)入中國(guó)，商品名為“萬(wàn)珂”，劑型為粉針劑，規(guī)格有1.0mg、3.5mg兩種。硼替佐米不能口服，需要頻繁給藥來(lái)維持體內(nèi)蛋白酶體抑制作用，而且多數(shù)腫瘤表現(xiàn)出固有耐藥性，對(duì)它敏感的腫瘤最終也獲得耐藥性，對(duì)實(shí)體瘤治療效果差。隨著硼替佐米在骨髓瘤治療中基礎(chǔ)用藥地位的逐步確立，該藥臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)大，2016年全球銷售額達(dá)25億美元，并連續(xù)數(shù)年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP10榜單，是名副其實(shí)的重磅炸彈級(jí)藥物。2017年7月之前，進(jìn)口硼替佐米在國(guó)內(nèi)3.5mg每支單價(jià)高達(dá)1.3萬(wàn)元人民幣，每周期（21天）患者用藥4支，周期費(fèi)用高達(dá)5萬(wàn)元，大大限制了國(guó)內(nèi)患者的使用。2017年7月，人社部發(fā)布《關(guān)于將36種藥品納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍的通知》，將硼替佐米等36種藥品納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》，進(jìn)口硼替佐米醫(yī)保支付保準(zhǔn)為3.5mg每支6116元人民幣，降價(jià)一半以上，提高了患者的可及性。該通知明確，談判藥物仿制藥也屬于醫(yī)保范疇。不良反應(yīng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、腹瀉、便秘、血小板減少、發(fā)熱、嘔吐及厭食。禁用于有嚴(yán)重肝臟損害或?qū)ε鹛孀裘住⑴鸹蚋事洞歼^(guò)敏的患者。適應(yīng)癥硼替佐米是個(gè)應(yīng)用于臨床的蛋白酶體Chemicalbook抑制劑。蛋白酶體存在于所有真核細(xì)胞中，降解細(xì)胞內(nèi)超過(guò)80%的蛋白質(zhì)。其可可逆性地抑制蛋白酶體的功能，從而抑制蛋白的降解，導(dǎo)致蛋白堆積，細(xì)胞凋亡。由于多發(fā)性骨髓瘤(MM)不斷復(fù)制和分泌骨髓瘤蛋白，因此比正常細(xì)胞對(duì)蛋白酶體更敏感，可用作MM和套細(xì)胞淋巴瘤的第二線治療用藥。生物活性Bortezomib(PS-341,LDP-341,MLM341,NSC681239)是有效的蛋白酶抑制劑，Ki為0.6nM。它對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出良好的選擇性。Bortezomib(PS-341)可抑制NF-κB并誘導(dǎo)ERK的磷酸化從而抑制cathepsinB并在卵巢癌和其他固體腫瘤中抑制自噬的催化過(guò)程。靶點(diǎn)TargetValueNF-κB()20Sproteasome(Cell-freeassay)0.6nM(Ki)體外研究Bortezomib，一種硼酸二肽，是一種26S蛋白酶體的高選擇性可逆抑制劑，其作用于錯(cuò)誤折疊蛋白的降解，并且對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控是必要的。暴露于Bortezomib能夠穩(wěn)定p21，p27，和p53，以及促凋亡Bid和Bax蛋白，微囊蛋白-1，和抑制劑κB-α，這防止了核因子κB誘導(dǎo)的細(xì)胞存活途徑的激活。Bortezomib也會(huì)促進(jìn)促凋亡c-Jun-NH2末端激酶，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的激活。這些細(xì)胞蛋白水平的改變導(dǎo)致對(duì)增殖，遷移的抑制，和癌細(xì)胞凋亡的促進(jìn)。Bortezomib能夠滲透到細(xì)胞，并抑制蛋白酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)壽蛋白水解，抑制50%蛋白質(zhì)水解的濃度為～0.1μM。Bortezomib對(duì)衍生自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)多重人類腫瘤的一組60個(gè)癌細(xì)胞系的IC50值為7nM。PC-3細(xì)胞用Bortezomib(100nM)處理8小時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞積聚在G2-M期，相應(yīng)的G1期細(xì)胞數(shù)量減少。Bortezomib在24和48小時(shí)殺死PC-3細(xì)胞，IC50分別為100和20nM。Bortezomib治療16-24小時(shí)后誘導(dǎo)細(xì)胞核縮合。Bortezomib在低至100nM濃度下以時(shí)間依賴的方式導(dǎo)致PARP裂解，在處理24小時(shí)后產(chǎn)生效果。體內(nèi)研究Bortezomib單一用藥的抗癌作用已在多發(fā)性骨髓瘤的異種移植模型，成人白血病，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，頭頸癌，和結(jié)腸癌，以及在黑色素瘤中得到證實(shí)。在Lewis肺癌模型中，口服bortezomib(1.0mg/kg，每天)，服用18天引起腫瘤生長(zhǎng)延遲，并減少轉(zhuǎn)移數(shù)量。Bortezomib單一用藥，高達(dá)5mg/kg劑量時(shí)顯著降低乳腺癌細(xì)胞的存活率。在前列腺癌小鼠異種移植模型中，Bortezomib(1.0mg/kg，每周一次)用藥4周減少60%腫瘤生長(zhǎng)。1.0mg/kgBortezomib給藥4周導(dǎo)致胰腺癌小鼠異種移植物生長(zhǎng)減少72%或84%，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加。1.0mg/kgBortezomib顯著抑制人漿細(xì)胞瘤異種移植物生長(zhǎng)，增加腫瘤細(xì)胞凋亡和總存活率，并減少腫瘤血管生成。