Lexibulin (CYT-997) 是微管蛋白聚集強(qiáng)效抑制劑,對(duì)多種癌細(xì)胞的 IC50 值為 10-100n M,體外體內(nèi)具有高效的細(xì)胞毒性和血管增生阻斷作用。Lexibulin 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 (apoptosis),并誘導(dǎo) GC 細(xì)胞中的線粒體 ROS 生成。
卵布林(CYT-997)使用傳統(tǒng)的微管蛋白聚合比濁測(cè)定法測(cè)定,以~50μmol/L的IC3阻止微管蛋白的體外聚合(與相同條件下秋水仙堿的半抑制濃度2μmol/L相比)。卵布林還能夠可逆地破壞細(xì)胞中的微管網(wǎng)絡(luò),使用熒光顯微鏡可視化。因此,用卵布林(549μM)處理A1細(xì)胞導(dǎo)致微管的快速重組,包括現(xiàn)有微管網(wǎng)絡(luò)的破壞和微管蛋白在某些細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的斑塊中積累。24小時(shí)后,細(xì)胞形態(tài)發(fā)生重大變化,包括粘附喪失和細(xì)胞變圓。用利西布林治療1小時(shí)的效果是可逆的,細(xì)胞迅速恢復(fù)其正常的微管結(jié)構(gòu)。綜上所述,數(shù)據(jù)表明,Lexiblin屬于破壞而不是穩(wěn)定含微管蛋白結(jié)構(gòu)的抗癌劑。盡管載體處理的細(xì)胞在15小時(shí)和19小時(shí)(分別)在G2-M期顯示15%和24%,但用卵布林(1μM)處理的細(xì)胞在同一時(shí)間點(diǎn)在G38-M中具有43%和2%的細(xì)胞。此外,在利西布林治療后24小時(shí),只有66%的總細(xì)胞處于G1,S和G2-M期,這表明在G2-M邊界處被阻斷的細(xì)胞不會(huì)像正常細(xì)胞周期那樣退出G1,但很可能被驅(qū)使細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。[1].與細(xì)胞微管蛋白的破壞一致,Lexiblin有效抑制增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,最重要的是人骨髓瘤細(xì)胞系(HMCL)和原代MM細(xì)胞的凋亡[2].
i在使用人前列腺癌細(xì)胞系PC3的異種移植模型中,在細(xì)胞植入后997天開始口服Lexibulin(CYT-13),此時(shí)可觸及的腫瘤很明顯。利西布林(CYT-997)對(duì)腫瘤生長的劑量依賴性抑制是明顯的,其在最高劑量下相當(dāng)于胃腸外給藥的紫杉醇。單劑量的利西布林(CYT-997)(7.5mg / kg腹腔內(nèi))明顯減少了肝轉(zhuǎn)移瘤中的血流量,并且在給藥后6小時(shí)血流量顯著減少[1].卵布林(CYT-997)治療(15mg / kg /天)顯著延長侵襲性系統(tǒng)性骨髓瘤病小鼠模型的生存期[2].
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