R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽是阿格列汀中間體;利拉列汀中間體;

R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要有以下幾種合成方法：1、以3-氨基吡啶為起始原料，經(jīng)催化氫化還原得到外消旋的3-氨基哌啶，然后用手性試劑拆分，得到(R)-3-氨基哌啶，此方法收率較低，且在催化還原3-氨基吡啶時(shí)需要高壓釜和價(jià)格昂貴的催化劑，實(shí)際操作中比較困難；

2、以D-鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料，在-78-45℃之間與二氯亞砜反應(yīng)，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，純化后通過LiAlH4還原成(R)-3-氨基哌啶，最后成鹽酸鹽，此方法以手性原料鳥氨酸為起始原料，合成過程中會(huì)出現(xiàn)外消旋現(xiàn)象，同時(shí)鳥氨酸的價(jià)格昂貴，反應(yīng)在深低溫(-78℃)條件下進(jìn)行，操作性較差，同時(shí)用到了容易爆炸的四氫鋁鋰，增加了操作成本；

3、以煙酰胺為原料通過催化氫化還原，Boc保護(hù)，Hofman降解，手性拆分，脫保護(hù)成鹽酸鹽，此步反應(yīng)條件較前幾個(gè)路線較為溫和，雖然在煙酰胺的催化氫化時(shí)條件較為苛刻，但是有很大的改進(jìn)空間；

4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺為原料，通過細(xì)菌(Cupriavidussp.KNK-J915)將(S)-3-哌啶甲酰胺分解，得到(R)-3-哌啶甲酰胺，然后氨基的Boc保護(hù)，Hofman降解，脫保護(hù)成鹽酸鹽，此方法較為新穎，通過細(xì)菌(Cupriavidussp.KNK-J915)將S構(gòu)型的異構(gòu)體作為碳源分解而得到相反構(gòu)型的R型異構(gòu)體，但是細(xì)菌分解的分離工藝要求很高，操作成本大，目前暫時(shí)難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)