奧美拉唑用途與合成方法藥理作用奧美拉唑(omeprazole)是一種用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病(GERD)等疾病的質子泵抑制劑，能特異性地作用于胃壁細胞質子泵所在部位，并轉化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與質子泵的巰基呈不可逆結合，生成亞磺酰胺與質子泵(H+-K+-ATP酶)的復合物，從而抑制該酶活性，使壁細胞內的H+不能轉運到胃腔中，阻斷胃酸分泌的最后步驟，可使胃液中的胃酸量大為減少。故本品對多種原因引起的胃酸分泌具有強而持久的抑制作用(如基礎胃酸分泌以及由組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經引起的胃酸分泌，包括對H2受體阻斷藥不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌)。這與本品對質子泵的抑制作用具有不可逆性有一定關系，只有待新的質子泵形成后，泌酸作用才能恢復。奧美拉唑由瑞典AstraZeneca制藥公司研制并在1988年以商品名洛賽克在瑞典首次上市，到1992年已有65個國家和地區(qū)批準和使用，1998～2000年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的名，2002年其銷售額為52億美元。抑制胃酸分泌藥奧美拉唑是一種能夠有效抑制胃酸分泌的質子泵抑制劑,市面上流通的商品名稱包括安胃哌唑、奧咪拉唑、亞楓咪唑、洛賽克、甲氧磺唑、沃必唑、渥米哌唑，屬于抑酸類藥物，常見的抑酸類藥物還包括泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑，作用機制是選擇性性地作用于胃粘膜壁細胞，抑制處于胃壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+,K+-ATP酶的活性，從而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，適用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和胃泌素瘤(卓-艾綜合征)。但需要注意過度使用奧美拉唑等抑酸類藥物，可導致胃酸濃度降低，酸性減弱，那么進入胃里的病菌就可能不被殺死，進入腸道，使腸道感染病菌危險加倍，那么就可能腹瀉。因胃酸降低影響消化，進而影響腸道對鈣、鐵等微量元素及維生素的吸收，導致機體缺鈣，易發(fā)生骨折。圖1為奧美拉唑結構式。合成路線1）2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(2)2,3,5-三甲基吡啶、磷鎢酸加至三頸瓶中，攪拌加熱到90℃，緩慢滴加H2O2，約2h滴畢，保溫反應。加入少量水合肼分解過量的H2O2，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液濃縮，得白色固體2。2）2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)2中緩慢加入濃硫酸，攪拌加熱至90℃，滴加由濃硫酸與硝酸組成的混酸，1.5h滴畢，保溫反應。冷卻至0℃，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相倒入冰水中，加5％碳酸鈉溶液調至中性，靜置分層，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得淡黃色固體3。3）2-羥甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4)3和冰乙酸攪拌加熱至90℃，緩慢滴加乙酐，約50min滴畢，同溫繼續(xù)反應2h。減壓回收溶劑，剩余物冷卻至60℃，加入15％鹽酸，保溫反應2h，加10％碳酸鈉溶液調至pH8，水層用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得白色粉末4。4）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶鹽酸鹽(5)4和氯仿于室溫緩慢滴加氯化亞砜，滴畢升溫至50℃攪拌反應2h，減壓回收過量的氯化亞砜及氯仿，加入甲苯，冷卻至0℃，抽濾，濾餅用少量甲苯(10ml)洗滌，烘干，得白色粉末5。5）5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)5(20g，0.084mol)、2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑(15.2g，0.084mol)加至250ml三頸瓶中，加入無水甲醇(100ml)，攪拌加熱至回流，緩慢加入28％甲醇鈉，加畢繼續(xù)回流反應4h，回收溶劑，剩余物中加入水，加鹽酸調至pH8～9，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，剩余物中加入丙酮，冷凍抽濾，得白色固體6。6）奧美拉唑(1)6和二氯甲烷用干冰冷卻至-20℃以下，緩慢滴加間氯過氧苯甲酸和二氯甲烷的混合液，約1h滴畢，-25～-20℃反應2h，加入碳酸鈉的水溶液，攪拌0.5h，靜置分層，有機層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物中加入乙腈，冰箱靜置析晶，抽濾，得白色粉末狀晶體1。