拉羅替尼用途與合成方法概述LOXO-101又名拉羅替尼。傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）2018年終于獲得FDA批準，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。由LoxoOncology公司和德國拜耳公司共同研發(fā)的靶向原肌球蛋白激酶(tropomyosinrelatedkinase，TRK)抗腫瘤藥物LOXO-101于2018年11月26日獲美國FDA批準上市，劑型為膠囊和口服液，用于治療具有NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，而不需要考慮腫瘤的發(fā)生部位。2017年ASCO大會LOXO公司的LOXO-101（Larotrectinib）算是大放光彩了一把，LOXO-101的臨床效果著實吸引了很多人的眼球，因為這家有35個員工的公司開發(fā)出來了Larotrectinib這個效果驚人的抗腫瘤藥物。LOXO-101標靶TRK基因，對成人或兒童患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤，包括結(jié)腸、肺、胰腺、甲狀腺、唾液和胃腸癌等17種癌癥有效，總緩解率達75%?？梢哉fLOXO-101就是“靶向藥版PD-1”。適應癥LOXO-101是一款針對TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向藥物，很多器官的腫瘤都攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個突變基因提供生長信號，所以LOXO-101對這些腫瘤都有作用。制備WO2010048314報道了LOXO-101的合成路線:仲丁基鋰和(-)-金雀花堿在-78℃條件下將N-Boc-吡咯烷(1)對映選擇性脫除質(zhì)子，隨后與ZnCl2反應生成有機鋅化合物，然后在醋酸鈀和四氟硼酸三正丁基膦存在下與2-溴-1，4-二氟苯(2)發(fā)生Negishi偶聯(lián)得到(R)-N-Boc-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(3)，繼而用鹽酸水溶液脫保護基得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(4)，4在N，N-二異丙基乙胺催化下與5-氯吡唑并［1，5-a］嘧啶(5)縮合得到6，之后用HNO2硝化得到7，7在Zn和NH4Cl作用下進行硝基還原得到相應