布格替尼用途與合成方法用途布格替尼是一種酪氨酸激酶受體(MERTK)抑制劑，可與表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于癌癥治療。藥理作用布格替尼是酪氨酸激酶抑制藥，在體外及臨床上能達到的濃度下，對多種激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰島素樣生長因子-1受體(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS樣的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，F(xiàn)LT-3)以及表皮生長因子受體(EGFＲ)缺失和點突變有抑制活性。在體內(nèi)外試驗，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介導(dǎo)下游信號蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在體外也抑制表達EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白細胞系的增殖，以及在小鼠中顯示出抑制EML4-ALK+NSCLC異種移植物生長的劑量相關(guān)作用。在臨床上可實現(xiàn)濃度≤500nmol?L－1，布格替尼在體外抑制表達EML4-ALK細胞和17突變體的存活率，這些突變體與對ALK抑制藥的抗藥性有關(guān)聯(lián)，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在體內(nèi)布格替尼對4種EML4-ALK突變體也顯示出抗腫瘤活性，包括經(jīng)克唑替尼治療后病情已進展的NSCLC患者，從血漿分離確定的G1202Ｒ和L1196M突變體。布格替尼能降低小鼠顱內(nèi)植入帶有驅(qū)動腫瘤細胞系的ALK負荷并延長小鼠的存活期。適應(yīng)癥布格替尼適用于ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者經(jīng)克唑替尼治療后不能耐受或疾病已進展。此適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤的緩解率和緩解的持續(xù)時間加速審批的，對適應(yīng)證的后繼批準(zhǔn)可能取決于進一步臨床試驗的確證和對臨床獲益的描述。