布格替尼用途與合成方法用途布格替尼是一種酪氨酸激酶受體(MERTK)抑制劑，可與表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于癌癥治療。藥理作用布格替尼是酪氨酸激酶抑制藥，在體外及臨床上能達到的濃度下，對多種激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰島素樣生長因子-1受體(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS樣的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，F(xiàn)LT-3)以及表皮生長因子受體(EGFＲ)缺失和點突變有抑制活性。在體內(nèi)外試驗，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介導(dǎo)下游信號蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在體外也抑制表達EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白細胞系的增殖，以及在小鼠中顯示出抑制EML4-ALK+NSCLC異種移植物生長的劑量相關(guān)作用。在臨床上可實現(xiàn)濃度≤500nmol?L－1，布格替尼在體外抑制表達EML4-ALK細胞和17突變體的存活率，這些突變體與對ALK抑制藥的抗藥性有關(guān)聯(lián)，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在體內(nèi)布格替尼對4種EML4-ALK突變體也顯示出抗腫瘤活性，包括經(jīng)克唑替尼治療后病情已進展的NSCLC患者，從血漿分離確定的G1202Ｒ和L1196M突變體。布格替尼能降低小鼠顱內(nèi)植入帶有驅(qū)動腫瘤細胞系的ALK負荷并延長小鼠的存活期。適應(yīng)癥布格替尼適用于ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者經(jīng)克唑替尼治療后不能耐受或疾病已進展。此適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤的緩解率和緩解的持續(xù)時間加速審批的，對適應(yīng)證的后繼批準可能取決于進一步臨床試驗的確證和對臨床獲益的描述。