早在上世紀(jì)90年代，取代的環(huán)氧乙烷-2-羧酸鹽，如palmoxirate（環(huán)氧乙烷棕櫚酸鹽）、clomoxir（{2-[5-(4-氯苯基)-戊基]環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯}）和etomoxir{2-[6-(4-氯苯氧基)已基]環(huán)氧乙烷2-羧酸乙酯}已被公認(rèn)為包括人類在內(nèi)的動物體內(nèi)強(qiáng)效降糖藥。(R)-(+)-etomoxir（別名：乙莫克舍、依莫克舍）是一種具有特定科研和藥物研發(fā)應(yīng)用價值的化學(xué)試劑。機(jī)理表明，只有(R)-構(gòu)型的etomoxir對映異構(gòu)體通過CoA 酯與肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-I）形成共價鍵顯示出生物活性。

1. 結(jié)構(gòu)簡介

英文名稱：(R)-Ethyl -2-(6-(4-chlorophenoxy)hexyl)oxirane-2-carboxylate

中文名稱：(R)-2-(6-4-氯苯氧基)己基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯

CAS號: 124083-20-1

結(jié)構(gòu)式：

2. 作用機(jī)制

Etomoxir是一種有效的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmitoyltransferase-I，CPT-1)抑制劑。通過抑制 CPT-1a 可抑制脂肪酸氧化，并抑制人、大鼠和豚鼠中棕櫚酸酯的氧化。有研究表明etomoxir可以增強(qiáng)細(xì)胞的凋亡從而對腫瘤起到抑制作用。

在藥物研發(fā)過程中，Etomoxir常被用作篩選和評估潛在藥物候選物的工具。通過與其特異性結(jié)合，可以評估藥物對脂肪酸代謝和能量代謝的影響，從而篩選出具有治療潛力的候選藥物。

3. 合成路線

1989年，Eistetter和Golding團(tuán)隊(duì)報道了一條高效制備 (R)-(+)-etomoxir的路線，該路線以烯丙醇的Sharpless環(huán)氧化為關(guān)鍵步驟。具體合成路線如圖1所示，從a,b-不飽和酯出發(fā)，經(jīng)水解得到a,b-不飽和酸2，在氯化亞砜的作用下生成酰氯3，隨后發(fā)生選擇性還原得到烯丙基醇4。a,b-不飽和酯也可通過LiAlH₄/Et₂O直接還原為烯丙基醇4。烯丙基醇4用叔丁基過氧化氫、異丙醇鈦處理，在改進(jìn)的Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)中加入L-(+)-酒石酸，得到光學(xué)純的(S)-(-)-環(huán)氧化合物5。化合物5在Ru(III)-催化劑的催化氧化下得到相應(yīng)的酸，在硫酸二乙酯的作用下酯化為目標(biāo)分子6?；衔?/span>6還可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸和鹽。相關(guān)工作發(fā)表在Tetrahedron Lett., 1989, 30, 885-888。

圖1

1997年，首爾國立大學(xué)Jew小組利用不對稱溴內(nèi)酯化反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)步驟，從醇出發(fā)，經(jīng)過10步合成了(R)-(+)-etomoxir。具體合成路線如圖2所示，醇6在NaH作用下與芐溴反應(yīng)得到芐基保護(hù)的溴化物7，化合物7與磷酸三乙酯發(fā)生Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)獲得a,b-不飽和酯8，水解得到化合物9。隨后，引入(S)-(-)-乙基脯氨酸作為手性輔基，水解得化合物11，在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中與N-溴琥珀酰亞胺（NBS）發(fā)生溴內(nèi)酯化反應(yīng)，得到化合物12。后續(xù)經(jīng)過水解、環(huán)氧化、偶聯(lián)，以45%的總收率獲得了(R)-(+)-etomoxir。相關(guān)工作發(fā)表在Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1187-1192。

圖2

早在1990年，Prasad小組利用酶拆分作為關(guān)鍵步驟合成了(R)-(+)-etomoxir（Tetrahedron: Asymmetry, 1990, 1, 421），他們報道了相關(guān)醇中間體的合成，其對映選擇性為92%，經(jīng)過后續(xù)四步轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為(R)-(+)-etomoxir，收率23%，合成路線不夠經(jīng)濟(jì)實(shí)用。2000年Jewh和Park團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化了(R)-(+)-etomoxir的合成工藝（圖3）。關(guān)鍵中間體10以磷酸三乙酯8為原料分兩步制備，化合物8與6-氯苯氧基己基溴發(fā)生烷基化反應(yīng)，隨后與甲醛進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得到化合物9。使用NMO和OsO₄得到二羥基化產(chǎn)物10。利用lipase/MTBE對化合物10進(jìn)行酶法拆分，在堿性條件下用甲磺酰氯處理(R)-10a得到甲磺酸酯12，進(jìn)一步環(huán)氧化得到(R)-(+)-etomoxir，[a]D +8.55 (c 0.75, CHCl₃), 98% ee。相關(guān)工作發(fā)表在Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3395-3401。

圖3

2022年，香港大學(xué)黃重行課題組發(fā)展了一種去對稱策略，利用脯氨醇或吡啶醇衍生的雙核鋅催化劑，將一系列鹵代丙二酸酯還原為a-鹵代-b-羥基酯。這一合成方法也被用于Etomoxir的合成（圖4）。鹵代丙二酸酯1在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原為a-鹵代-b-羥基酯2，化合物2通過環(huán)氧化反應(yīng)獲得目標(biāo)分子Etomoxir，環(huán)氧化過程對映體純度沒有損失。相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1951-1961上。

圖4

綜上所述，Etomoxir作為一種具有特定科研和藥物研發(fā)應(yīng)用價值的化學(xué)試劑，在脂肪酸代謝、能量代謝以及相關(guān)疾病的研究中發(fā)揮著重要作用。同時，其市場前景廣闊，為科研和藥物研發(fā)提供了有力支持。

注：本公司提供光學(xué)純(R)-(+)-etomoxir及相關(guān)中間體：