在現(xiàn)代藥物研發(fā)的舞臺上，融合氮雜環(huán)化合物正逐漸成為一顆耀眼的新星。隨著科學技術的不斷進步，藥物的結構和性質也在快速演變。
最近美國亞利桑那大學的一項研究對2013年至2023年間美國FDA批準的小分子藥物進行了深入分析，揭示了融合氮雜環(huán)化合物在新藥研發(fā)中的重要性。
本文將為您系統(tǒng)總結這項研究的主要內容，帶您走進藥物化學的新視野。
研究背景
2013年至2023年間，F(xiàn)DA批準了321種新小分子藥物，其中82%含有至少一個氮雜環(huán)，這一比例相較于過去幾十年的59%有了驚人的增長。
此外，每種藥物的氮雜環(huán)數(shù)目也顯著增加，大量藥物含有兩個(33%)、三個(23%)或四個(8%)氮雜環(huán)，并且有兩個藥物含六個氮雜環(huán)的結構。
From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
下圖是美國FDA批準的獨特新小分子藥物集中出現(xiàn)的前35個氮雜環(huán)，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。與從FDA成立到2012年12月的前25種氮雜環(huán)化合物進行比較，揭示了一些顯著變化。
在前五種最常見的氮雜環(huán)化合物中，吡啶已經取代了哌啶，成為第一位，后者降至第二位；吡咯烷已經從第五位躍升至與哌啶并列的第二位；哌嗪從第三位降至第四位；而嘧啶則是一個新面孔，躋身第五位，較之前的第十位大幅上升。
From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
融合氮雜環(huán)
對2013年到2023年間美國FDA批準的小分子藥物中的氮雜環(huán)結構分析表明，一個關鍵的新的顯著增長趨勢是使用不同類型的融合氮雜環(huán)，其中大多數(shù)在早期的研究中是不存在的，這一趨勢主要受到新批準的抗癌藥物的推動。
融合氮雜環(huán)的優(yōu)勢
融合氮雜環(huán)化合物因其在藥物中的多功能性和結構多樣性而備受青睞。這些化合物不僅增強了藥物的效力和選擇性，還提高了藥物的生物利用度和穩(wěn)定性。在新批準的藥物中，融合氮雜環(huán)的出現(xiàn)頻率和多樣性都有顯著提升，尤其是在抗癌領域。
融合氮雜環(huán)的應用實例
在這項研究中，多個新藥的成功案例展示了融合氮雜環(huán)化合物的巨大潛力。以下是融合氮雜環(huán)在最近十年FDA批準藥物中的具體應用：
01 吡咯并嘧啶
共有六種新的吡咯并嘧啶類藥物獲得批準，所有這些藥物都是激酶抑制劑，其中三種用于治療癌癥。
Abrocitinib（2022年1月批準）和Baricitinib（2018年5月批準）分別包含張力性環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁烷環(huán)作為其結構的一部分，其中Abrocitinib用于治療濕疹，Baricitinib用于治療類風濕性關節(jié)炎。Ritlecitinib（2023年6月批準），其結構中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，與Abrocitinib和Baricitinib類似，用于治療斑禿（脫發(fā)）。
From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
02 吡唑并嘧啶
五種新的含有吡唑并嘧啶的藥物已經獲得批準，它們都是用于治療癌癥的激酶抑制劑。
值得注意的是，這些吡唑并嘧啶中有三種是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外兩種是異構體吡唑并[1,5-a]嘧啶。
其中Larotrectinib是用于治療實體腫瘤的一種首創(chuàng)新藥，它具有兩個手性吡咯烷取代基，而快速批準用于治療非小細胞肺癌藥物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶結構被包含在一個手性大環(huán)酰胺中。
From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
03 吡咯并吡啶
吡咯并吡啶是另一種新興的融合氮雜環(huán)類化合物，已有五種新的成員獲得批準，其中四種屬于吡咯并[2,3-b]吡啶，還有一種是HIV/AIDS藥物Fostemsavir（2020年7月批準），屬于吡咯并[2,3-c]吡啶類。該類別的兩種藥物，即抗癌藥物Venetoclax（2016年4月批準），用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血?。ˋML））以及肽類藥物Zilucoplan（2023年10月批準），用于治療重癥肌無力。最后，激酶抑制劑Pexidartinib（2019年8月批準）和Pemigatinib（2020年4月批準）分別用于治療腱鞘巨細胞腫瘤（TGCT）和膽管癌。
From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
04 吲唑
吲唑是另一種新興的融合氮雜環(huán)，有五個成員被批準，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批準)是一種含吡唑的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療非小細胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批準)以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)為靶點，并被用于治療卵巢癌。
From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
05 吡唑并吡啶
在此期間，已有三種含吡唑并吡啶的藥物獲得批準，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批準)是一種新的富含氮雜環(huán)的激酶抑制劑，用于治療RET基因突變的癌癥患者。
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未來展望
隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，我們可以預見，融合氮雜環(huán)化合物將在未來的藥物治療中扮演更加重要的角色。
這些復雜的化學結構不僅為患者帶來了新的希望，也為藥物化學家提供了新的挑戰(zhàn)和機遇。隨著對融合氮雜環(huán)的深入研究，我們有望開發(fā)出更有效、更安全的藥物，以應對各種復雜的疾病挑戰(zhàn)。
樂研密切跟蹤新藥研發(fā)的最近進展，目前已開發(fā)出眾多結構新穎的融合氮雜環(huán)分子砌塊，部分產品展示如下：
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參考文獻
Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655
