抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一種結(jié)合了單克隆抗體的靶向性和細(xì)胞毒性藥物殺傷性的新型抗腫瘤藥物。近年來，隨著研究的深入，ADC在多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力和應(yīng)用前景。2024年，ADC領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)包括但不限于HER2、TROP-2、c-MET、Claudin18.2、Nectin-4等。

除了在肺癌治療中的應(yīng)用，ADC藥物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等其他腫瘤類型中也顯示出了治療潛力。Nectin-4也是一個(gè)備受關(guān)注的新興靶點(diǎn)，它們在尿路上皮癌、宮頸癌、食管癌等多種實(shí)體瘤中顯示出了良好的療效和安全性。
總體來看，ADC藥物在多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了廣泛的應(yīng)用前景，未來有望成為改變腫瘤治療格局的重要藥物類型。隨著更多臨床研究的開展和新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，ADC藥物的研發(fā)和應(yīng)用將繼續(xù)擴(kuò)展，為患者提供更多的治療選擇。

ADC藥物的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)步驟：
1、靶向性結(jié)合：ADC藥物通過其抗體部分特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面的抗原分子。
2、內(nèi)吞作用：抗體與抗原結(jié)合后，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，ADC藥物被吞入腫瘤細(xì)胞內(nèi)。
3、藥物釋放：進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部后，ADC藥物的細(xì)胞毒性藥物在溶酶體中被釋放。
4、細(xì)胞毒性作用：釋放的細(xì)胞毒素通過抑制微管蛋白聚合或DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶等，干擾腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。
5、旁觀者效應(yīng)：部分ADC藥物設(shè)計(jì)使其能在殺死靶細(xì)胞后，還能影響周圍未被抗體直接結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，擴(kuò)大了治療效果。

一、ADC熱門靶點(diǎn)介紹：
1、HER3
HER3（人表皮生長因子受體3）是EGFR家族中的一員，它在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，尤其是在腫瘤的進(jìn)展和耐藥性發(fā)展中。HER3本身缺乏內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，但它可以通過與其他HER家族成員形成異源二聚體來激活下游信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。
在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）領(lǐng)域，HER3已成為一個(gè)重要的靶點(diǎn)。HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一種新型的HER3靶向ADC，由HER3單克隆抗體Patritumab和強(qiáng)活性載荷DXd偶聯(lián)而成。它在HER3表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出了不錯(cuò)的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）分別為43%、30%和23%。此外，HER3-DXd在早期乳腺癌的初步研究探索中也顯示出了潛在的治療價(jià)值，尤其是在HER2低表達(dá)乳腺癌中，HER3轉(zhuǎn)錄表達(dá)情況可能成為治療的潛在標(biāo)志物。
HER3-DXd的研究進(jìn)展包括在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實(shí)體瘤中的臨床試驗(yàn)。例如，在HERTHENA-Lung02臨床3期試驗(yàn)中，HER3-DXd用于治療帶有EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者曾接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，顯示出無進(jìn)展生存期（PFS）的顯著改善。

2、TROP-2
TROP-2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）是一種在多種腫瘤組織中高表達(dá)的跨膜糖蛋白，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，因此成為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）開發(fā)的熱門靶點(diǎn)。TROP-2 ADC藥物通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TROP-2抗原，將細(xì)胞毒性藥物直接傳遞至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。
目前，已有多種TROP-2 ADC藥物在臨床研究中顯示出顯著的抗腫瘤效果。例如，戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan，SG）是一種已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）的TROP-2 ADC藥物。它由人源化抗TROP-2抗體hRS7與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38結(jié)合而成，通過pH敏感的連接子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放SN-38，產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，殺傷周圍癌細(xì)胞。在IMMU-132-01研究和ASCENT研究中，SG顯示出對多線治療失敗的mTNBC患者良好的療效與安全性，客觀緩解率（ORR）和中位無進(jìn)展生存期（PFS）均有顯著提升。

3、Claudin18.2
Claudin18.2是一種緊密連接蛋白家族成員，在多種腫瘤中表達(dá)，尤其在胃癌、胰腺癌、食管癌等消化系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)，成為這些腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。針對Claudin18.2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在臨床研究中顯示出了積極的治療效果。
在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904作為Claudin18.2 ADC藥物，其治療胃/胃食管結(jié)合部癌（GC/GEJC）的I期研究被接收為口頭報(bào)告。SHR-A1904的初步數(shù)據(jù)顯示，該藥物具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達(dá)到55.6%和88.9%。

4、Nectin-4
Nectin-4（Poliovirus Receptor-Like 4, PVRL4）是一種在多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)的細(xì)胞粘附分子，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌和膀胱癌中表達(dá)水平較高。Nectin-4的過表達(dá)與多種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)，因此成為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）開發(fā)的有吸引力的靶點(diǎn)。
目前，上市的Nectin-4 ADC藥物是Padcev（Enfortumab Vedotin），由Seagen和安斯泰來聯(lián)合開發(fā)。Padcev由靶向Nectin-4的單抗enfortumab與微管破壞劑MMAE通過可切割的二肽連接子連接而成。它在治療尿路上皮癌方面顯示出顯著效果，但在其他類型的實(shí)體瘤中效果一般，且存在眼毒性、肺毒性及血液毒性等問題。

5、FRα
葉酸受體α（FRα）是一種在多種實(shí)體瘤中過表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌等。FRα在腫瘤中的異常表達(dá)以及介導(dǎo)大分子復(fù)合物內(nèi)化的能力，使其成為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）開發(fā)的有吸引力的靶點(diǎn)。靶向FRα的ADC藥物通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的FRα，經(jīng)過內(nèi)化作用被轉(zhuǎn)運(yùn)至癌細(xì)胞體內(nèi)，連接子裂解后釋放出毒素小分子，造成癌細(xì)胞死亡。
目前，全球首款且唯一獲批的FRα的ADC藥物是ImmunoGen公司開發(fā)的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine），它由抗FRα的人源化單克隆抗體與細(xì)胞毒性藥物分子DM4通過二硫鍵偶聯(lián)，屬于靶向FRα的First-in-class ADC。Elahere的作用機(jī)制是與腫瘤細(xì)胞表面的FRα結(jié)合，并通過內(nèi)吞效應(yīng)進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞中，然后連接鍵斷裂，釋放抗微管藥物DM4，繼而殺傷腫瘤細(xì)胞。

6、EGFR
EGFR（表皮生長因子受體）是一種在多種腫瘤中過表達(dá)的靶點(diǎn)，尤其是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中。針對EGFR的ADC藥物正在研發(fā)中，旨在提高治療效果并減少對正常細(xì)胞的損害。

7、c-Met
c-Met（肝細(xì)胞生長因子受體）是一種在多種腫瘤中表達(dá)的受體酪氨酸激酶，其異常激活與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。c-Met的激活可以通過多種機(jī)制，包括基因突變、擴(kuò)增、蛋白過表達(dá)以及配體HGF（肝細(xì)胞生長因子）的過表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，c-Met的異常激活尤為重要，它不僅是一個(gè)獨(dú)立的肺癌驅(qū)動因子，也是EGFR靶向治療耐藥性的副驅(qū)動因子。
針對c-Met的ADC藥物開發(fā)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。ADC藥物通過單克隆抗體將細(xì)胞毒性藥物直接傳遞到腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。艾伯維（AbbVie）的telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一種針對c-Met的ADC藥物，它在治療c-Met蛋白過表達(dá)、EGFR野生型的晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的2期LUMINOSITY試驗(yàn)中顯示出積極的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)支持了Teliso-V作為潛在的首創(chuàng)c-Met ADC新藥在治療NSCLC中的潛力。

二、ADC內(nèi)化檢測：
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的內(nèi)化檢測是評估ADC藥物有效性的重要步驟，因?yàn)樗苯雨P(guān)系到藥物能否成功將細(xì)胞毒性載荷傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。內(nèi)化過程涉及抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，形成內(nèi)體，進(jìn)而釋放細(xì)胞毒性有效載荷。

內(nèi)化檢測常用方法包括：
1、基于毒素偶聯(lián)的殺傷檢測：通過將抗體與重組免疫毒素（如DT3C）偶聯(lián)，利用抗體的內(nèi)化能力將毒素帶入細(xì)胞，通過檢測細(xì)胞殺傷來評估抗體的內(nèi)化效果。
DT3C作為一種重組蛋白，可以與抗體的Fc端高度親和，當(dāng)mAb-DT3C偶聯(lián)物與細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后，它們通過內(nèi)吞作用被細(xì)胞內(nèi)化。在細(xì)胞內(nèi)，DT3C被弗林蛋白酶(furin protease)切割釋放出具有毒性的白喉毒素催化結(jié)構(gòu)域。這個(gè)催化結(jié)構(gòu)域進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，會導(dǎo)致延伸因子(EF)-2的ADP-核糖基化，抑制蛋白質(zhì)翻譯，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。用于體外檢測癌細(xì)胞對mAb的內(nèi)化效率，是一種有效的工具。最終通過化學(xué)發(fā)光信號測定細(xì)胞內(nèi)ATP含量，從而檢測細(xì)胞活力或定量檢測活細(xì)胞數(shù)目。
 

圖：DT3C工作原理（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

2、基于pH探針的內(nèi)化檢測：利用pH敏感的熒光探針標(biāo)記抗體，當(dāng)抗體被細(xì)胞內(nèi)吞并進(jìn)入酸性的內(nèi)體或溶酶體時(shí)，熒光信號增強(qiáng)，從而可以評估內(nèi)化效率。
這是一種新型熒光染料，當(dāng)其周圍環(huán)境pH值酸性增強(qiáng)時(shí)，它會顯著增強(qiáng)熒光亮度。pH-sensitive lgG labeling reagents染料偶聯(lián)物在細(xì)胞外不發(fā)出熒光，但在內(nèi)化后在酸性pH環(huán)境下細(xì)胞中會發(fā)出明亮的綠色熒光。在中性和堿性pH值時(shí)，pH-sensitive lgG labeling染料發(fā)射熒光信號強(qiáng)度最低;隨著酸化，pH-sensitive lgG labeling染料的發(fā)射熒光信號強(qiáng)度增加多達(dá)8倍(pH值為4時(shí))。
3、基于活細(xì)胞成像的內(nèi)化檢測：基于活細(xì)胞成像的內(nèi)化檢測則提供了實(shí)時(shí)、動態(tài)的監(jiān)測能力，有助于更全面地理解ADC的內(nèi)化動力學(xué)。
4、基于細(xì)胞表面二抗追蹤的內(nèi)化檢測：通過在不同溫度下孵育待測抗體，使用二抗標(biāo)記法追蹤抗體內(nèi)化水平，這種方法簡便，但通常為終點(diǎn)式檢測。
5、共聚焦顯微鏡細(xì)胞內(nèi)定位：通過共聚焦顯微鏡定性追蹤ADC內(nèi)吞后在細(xì)胞內(nèi)的定位，可以直觀地觀察ADC轉(zhuǎn)運(yùn)過程。
6、流式細(xì)胞術(shù)定量測定ADC內(nèi)吞效率：通過比較37℃和4℃條件下細(xì)胞表面ADC的減少量，間接測定其內(nèi)吞效率。
7、偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物間接研究細(xì)胞內(nèi)吞：通過將抗體與小分子細(xì)胞毒藥物相連，評估抗體的內(nèi)化能力和藥物的釋放效率。

三、藥代動力學(xué)
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一種通過連接子將細(xì)胞毒性藥物（Payload）連接到單克隆抗體上的靶向生物制劑，能夠高效地將藥物直接運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。在ADC中，Payload是關(guān)鍵組成部分之一，它決定了ADC的細(xì)胞毒性效果。

Payload的選擇對于ADC的療效和安全性至關(guān)重要。理想的Payload應(yīng)具備高細(xì)胞毒性、低免疫原性、高穩(wěn)定性和可修飾的功能基團(tuán)。目前，ADC中的常用Payload主要包括微管蛋白抑制劑和DNA抑制劑，其中微管蛋白抑制劑如美登素類（MMAE、DM1、DM4）和PBD類，以及DNA抑制劑如喜樹堿衍生物、卡奇霉素、多米卡星和吡咯并苯二氮卓類（PBDs）等。

在針對特定靶點(diǎn)如EGFR的ADC藥物中，Payload的選擇尤為關(guān)鍵。例如，針對EGFR的ADC藥物可能會采用能夠穿透細(xì)胞膜并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮毒性作用的Payload，以確保對腫瘤細(xì)胞的有效殺傷。

在臨床研究和藥物開發(fā)中，對Payload的抗藥性（抗Payload）的研究也非常重要?？筆ayload抗體可以用于ADC藥物的藥代動力學(xué)（PK）分析，幫助評估藥物在體內(nèi)的分布、代謝和排泄情況。例如，抗MMAE單克隆抗體可以用于檢測MMAE Payload的PK特性，這對于理解ADC藥物在體內(nèi)的行為和優(yōu)化治療方案具有重要意義。
總的來說，ADC藥物的研發(fā)涉及到對抗體、連接子、Payload以及其在體內(nèi)的動態(tài)過程的深入理解。通過不斷優(yōu)化這些組成部分，可以提高ADC藥物的療效和安全性，為癌癥治療提供更多的治療選擇。
 

圖：ADC結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）
 

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