文獻(xiàn)解讀
2024年10月8日，權(quán)威期刊《Cell》在線刊發(fā)了猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)與Vir Biotechnology聯(lián)合研究的成果，報(bào)道了一種能夠廣譜中和沙貝冠狀病毒（Sarbecovirus）的單克隆中和抗體VIR-7229。
什么是沙貝冠狀病毒
沙貝冠狀病毒（Sarbecovirus）是一類冠狀病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2等。它們主要感染人類和某些動(dòng)物，可能引發(fā)嚴(yán)重呼吸道疾病。沙貝冠狀病毒具有較強(qiáng)的變異性，尤其在受體結(jié)合和免疫逃逸方面。新冠病毒突變導(dǎo)致免疫逃逸，使得臨床授權(quán)的單克隆抗體藥物失效，亟需開發(fā)廣譜中和抗體以應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。針對(duì)冠狀病毒的廣譜抗體不僅可以有效中和多種變種，還能提高對(duì)新出現(xiàn)病毒株的抵御能力。這樣的抗體有助于改善治療效果，并降低重癥率，為疫情防控提供重要支持。研發(fā)具有高親和力和持久有效性的抗體，將是未來抗擊新冠病毒的重要方向。
VIR-7229抗體
VIR-7229
VIR-7229對(duì)整個(gè)沙貝冠狀病毒家族都有中和活性，能夠兼容沙貝冠狀病毒家族其表位序列的多樣性。該研究結(jié)果表明，VIR-7229在未來SARS-CoV-2突變進(jìn)化中具有較高的抗性潛力，使其成為一種有前景的未來藥物。
AntibodySystem推出相關(guān)產(chǎn)品：
VIR-7229抗體的開發(fā)過程
研究人員選取接種了2-3劑原始新冠毒株疫苗并且感染了奧密克戎毒株的康復(fù)患者的PBMC，進(jìn)而分離得到記憶B細(xì)胞，通過單B技術(shù)，得到一個(gè)具有廣譜中和活性的單克隆抗體S2V29。在S2V29序列基礎(chǔ)上，結(jié)合酵母展示技術(shù)和AI機(jī)器學(xué)習(xí)，篩選出與S2V29相比有兩個(gè)點(diǎn)突變(V50Y和N57D)的高親和力廣譜中和抗體，VIR-7229。VIR-7229結(jié)合SARS-CoV的RBD的親和力比S2V29高兩個(gè)數(shù)量級(jí)，對(duì)28種SARS-CoV-2突變株假病毒的平均中和活性到達(dá)ng/ml級(jí)別。
VIR-7229體外驗(yàn)證結(jié)果
研究人員構(gòu)建了一個(gè)表達(dá)所有沙貝冠狀病毒RBD區(qū)的酵母展示文庫(kù)，發(fā)現(xiàn)VIR-7229能結(jié)合所有結(jié)合ACE2的RBD，同時(shí)也能結(jié)合所有沙貝冠狀病毒clade 2不結(jié)合ACE2的RBD。SPR結(jié)果顯示VIR-7229 Fab結(jié)合各個(gè)毒株RBD的親和力的中位數(shù)為0.29 nM。
圖1. VIR-7229具有廣泛的中和活性
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果
研究表明，VIR-7229在敘利亞倉(cāng)鼠感染模型中顯示出有效的預(yù)防效果。攻毒前1天給藥后，VIR-7229以劑量依賴方式降低了肺部病毒RNA和傳染性病毒滴度，最高劑量使病毒滴度降至檢測(cè)限以下。此外，VIR-7229有效保護(hù)了XBB.1.5攻毒的動(dòng)物避免體重下降，且JN.1感染未導(dǎo)致明顯體重下降?？傮w而言，VIR-7229具有廣泛的沙貝冠狀病毒交叉反應(yīng)性和強(qiáng)效中和活性，預(yù)防效果顯著。
圖2. VIR-7229動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果
VIR-7229中和活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
研究人員解析了VIR-7229 Fab/BA.2.86 Spike三聚體復(fù)合物結(jié)構(gòu)。VIR-7229主要通過CDR區(qū)的極性氨基酸與RBD區(qū)域相互作用，結(jié)合的表位包含25個(gè)氨基酸，這25個(gè)氨基酸中13個(gè)參與ACE2結(jié)合，這是VIR-7229具有良好的中和(競(jìng)爭(zhēng))活性的主要原因。令人震驚的是，VIR-7229的結(jié)合導(dǎo)致RBD的473-489區(qū)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，與野生型相比偏移了5.5Å。
圖3. VIR-7229結(jié)合RBD的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
病毒免疫逃逸研究
研究人員使用深度突變掃描(deep mutational scanning, DMS)技術(shù)研究RBD突變對(duì)VIR-7229結(jié)合的影響。結(jié)果表明，VIR-7229具有非常高的逃逸門檻，表現(xiàn)為極窄的DMS譜、難以選擇逃逸突變，以及導(dǎo)致完全逃逸的突變所帶來的適應(yīng)性缺陷，這些突變?cè)诹餍械腟ARS-CoV-2分離株中極為罕見。這樣的高逃逸門檻，再加上極高的廣譜和中和效力，使VIR-7229成為一種有前景的單克隆抗體，預(yù)計(jì)在SARS-CoV-2演變中仍將保持活性。
本研究的局限性
VIR-7229的局限性包括在缺乏當(dāng)前流行毒株逃逸分析實(shí)驗(yàn)，可能影響對(duì)其抗性特征的全面理解。此外，研究期間SARS-CoV-2的傳播非常低，這可能導(dǎo)致對(duì)新變種及其影響的預(yù)判不足。雖然VIR-7229展現(xiàn)出廣譜性和中和能力，但未來可能出現(xiàn)的新變種及其逃逸機(jī)制仍然不明確，從而限制了對(duì)其在實(shí)際應(yīng)用中的全面評(píng)估。
AntibodySystem
AntibodySystem Laboratories SAS于2019年創(chuàng)立于法國(guó)斯特拉斯堡,專注于生命科學(xué)研究領(lǐng)域蛋白及抗體試劑研發(fā)生產(chǎn)。致力于為全球生命科學(xué)基礎(chǔ)研究者提供高質(zhì)量的蛋白，抗體產(chǎn)品，產(chǎn)品類別囊括傳統(tǒng)多抗，經(jīng)典內(nèi)參抗體，標(biāo)簽抗體，高活性蛋白，invivo功能性抗體，低背景流式抗體，高特異性納米抗體，特色小分子抗體，高質(zhì)量磷酸化抗體，DNA/RNA抗體,PEG抗體等十余個(gè)系列;目前AntibodySystem旗下產(chǎn)品線涵蓋500余種病毒與超級(jí)細(xì)菌，寄生蟲，腫瘤，老年癡呆，帕金森，變態(tài)與過敏反應(yīng)，免疫抑制與免疫激活等多個(gè)領(lǐng)域。
佰樂博生物
武漢佰樂博生物（Biolab Reagents）由五位畢業(yè)于華中科技大學(xué)，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，武漢大學(xué)等知名高校，且具有二十年工作經(jīng)驗(yàn)的生命科學(xué)領(lǐng)域研究者創(chuàng)立于2021年，憑借豐富的產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，利用全球技術(shù)平臺(tái)，引進(jìn)和整合全球高品質(zhì)的蛋白、抗體和試劑盒產(chǎn)品。目前，佰樂博生物作為法國(guó)AntibodySystem和ProteoGenix在亞洲總代理，提供近30,000種生命科學(xué)試劑，核心產(chǎn)品涵蓋蛋白、抗體和試劑盒，旨在為科研工作者提供專業(yè)、全面、可靠的試劑支持，推動(dòng)生命科學(xué)研究的深入發(fā)展。