手性BTFM-Garphos和DTBM-Garphos配體在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用

軸手性膦配體在不對稱過渡金屬催化反應(yīng)中有著非常重要的作用。Garphos配體是一類重要的配體，具有軸手性聯(lián)苯雙齒膦的特征結(jié)構(gòu)。隨著越來越多不對稱反應(yīng)的開發(fā)，軸手性膦配體的設(shè)計(jì)、合成以及應(yīng)用就成為了不對稱催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。科學(xué)家們不懈努力，基于Garphos骨架，從配體的電子性質(zhì)和空間位阻進(jìn)行調(diào)控，升級改造出一些具有特色的可商品化手性配體，如BTFM-Garphos配體和DTBM-Garphos配體（圖1）。它們已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于不對稱金屬催化和天然產(chǎn)物合成等領(lǐng)域。

圖1

2017年中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所周永貴課題組成功實(shí)現(xiàn)了銥催化的對映選擇性雜芳環(huán)化合物3-取代吡咯并[1,2-a]吡嗪的直接氫化，合成了一系列光學(xué)活性的1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡唑化合物。該反應(yīng)以[Ir(COD)Cl]₂為催化劑、以(R)-BTFM-Garphos 為配體、H₂(600 psi)、THF作溶劑、60^oC條件下反應(yīng)24小時，獲得了高達(dá)98%收率、96%ee的不對稱氫化產(chǎn)物。值得說明的是，克級反應(yīng)僅需0.2mol%的銥催化劑，就能獲得93%收率、93%ee的目標(biāo)產(chǎn)物，體現(xiàn)了該反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。相關(guān)工作發(fā)表在Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2762-2767上（圖2）。

圖2

2018年日本東京工業(yè)大學(xué)Mikami團(tuán)隊(duì)報(bào)道了第一例銅/(R)-BTFM-Garphos催化的氟烷基丙酮酸酯的不對稱甲基化反應(yīng)，以中等到優(yōu)異的收率、良好到優(yōu)異的對映選擇性合成了具有CF₃, CF₂H, CF₂Br,和n-C_nF_2n+1 (n = 2, 3, 8)基團(tuán)的α-氟代叔醇產(chǎn)物。手性膦配體中的軸向骨架和磷原子上的取代基對反應(yīng)的對映選擇性有關(guān)鍵影響。但是，這一催化體系應(yīng)用于三氟烷基酮的不對稱甲基化反應(yīng)時，并沒有獲得理想的結(jié)果（7%的收率、8%的ee）。相關(guān)工作發(fā)表在Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 576-582上（圖3）。

圖3

2021年華東師范大學(xué)董開武教授開發(fā)了一種鈀催化的鄰碘苯胺與聯(lián)烯的不對稱羰基化Heck反應(yīng)，高效地構(gòu)筑了含有氮雜季碳中心的環(huán)化產(chǎn)物2,3-二氫-1H -4-喹啉酮。在這一反應(yīng)中，作者考察評估了包括雙齒膦配體、大位阻單膦配體、膦-氮雙齒配體、含氮雙齒配體以及亞膦酸酯和亞膦酰胺配體在內(nèi)近三十種不同種類和骨架的經(jīng)典手性配體，然而這些配體均不能同時兼顧不對稱羰基化 Heck 環(huán)化反應(yīng)的收率和對映體選擇性。經(jīng)過不懈的努力，作者采用緩慢滴加鄰碘苯胺的進(jìn)料方式，以及加入可溶性銀鹽的手段，用(R)-BTFM-Garphos 作為手性配體實(shí)現(xiàn)了高對映體選擇性的不對稱羰基化Heck反應(yīng)，合成了一系列含有氮雜季碳中心的手性二氫喹啉酮化合物。相關(guān)工作發(fā)表在Org. Chem. Front. 2021, 8, 1163-1169上（圖4）。

圖4

2021年中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所王曉明課題組與廈門大學(xué)黃培強(qiáng)教授合作，采用銥-銅雙金屬接力催化的方式，實(shí)現(xiàn)了惰性酰胺的脫氧不對稱炔基化反應(yīng)。通過金屬銥催化酰胺選擇性還原和手性炔銅/(R)-BTFM-Garphos捕捉反應(yīng)中間體相融合，實(shí)現(xiàn)了芳基酰胺和端炔的脫氧不對稱交叉偶聯(lián)，合成了一系列具有優(yōu)異對映選擇性的炔丙胺化合物。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和及官能團(tuán)兼容性良好等優(yōu)勢，在酰胺脫氧不對稱合成手性胺的領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26604-26609上（圖5）。

圖5

2022年新加坡國立大學(xué)葛少中課題組以Co(acac)₂和雙膦配體(R)-BTFM-Garphos為催化劑，發(fā)展了含氟烷基取代末端烯烴與HBpin的不對稱硼氫化反應(yīng)，能以高達(dá)86%的收率、98%的ee獲得含氟烷基取代的烷基硼酸酯。產(chǎn)物手性β-CF₃取代的烷基硼酸酯可以很容易地以立體定向的方式轉(zhuǎn)化為各種含有CF₃取代的碳手性中心化合物。這種不對稱硼氫化反應(yīng)為各種含氟烷基取代的手性有機(jī)氟化合物的合成提供了廣泛的基礎(chǔ)。相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15333-15338上（圖6）。

圖6

2023年中國科技大學(xué)顧振華教授開發(fā)了一種具有極高活性和立體選擇性的二銠/(S)-BTFM-Garphos催化體系，實(shí)現(xiàn)了4-號位含有大位阻取代基靛紅類化合物的立體選擇性加成反應(yīng)，成功應(yīng)對了大位阻靛紅對映選擇性加成困難的挑戰(zhàn)。值得說明的是，反應(yīng)通常在幾分鐘內(nèi)即可完成，產(chǎn)物同時具有軸手性和季碳手性中心。作者認(rèn)為，除了電子效應(yīng)以外，BTFM-Garphos中的三氟甲基會阻止催化物種發(fā)生C-H金屬化過程，而是形成金屬-羥基物種M6，進(jìn)而加速后續(xù)加成進(jìn)程。相關(guān)工作發(fā)表在Org. Lett. 2023, 25, 3281-3286上（圖7）。

圖7

2024年上海交通大學(xué)劉家旺課題組利用光/鈀協(xié)同催化體系，發(fā)展了聯(lián)雜芳環(huán)（類）鹵代物與CO₂以及烷基溴化物的串聯(lián)不對稱羧化和原位酯化反應(yīng)，通過動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程，使用(R)-BTFM-Garphos作為最優(yōu)配體，成功實(shí)現(xiàn)了CO₂參與軸手性酯的高效、高選擇性合成。機(jī)理研究表明：加入烷基溴原位快速捕獲手性羧基陰離子中間體從而生成構(gòu)象穩(wěn)定的軸手性酯，是反應(yīng)取得成功的關(guān)鍵。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202413949上（圖8）。

圖8

2023年上海交通大學(xué)張萬斌教授團(tuán)隊(duì)基于多重色散相互作用（MADI），開發(fā)了一種高效的CuTc/(R)-DTBM-Garphos催化體系，實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和環(huán)外戊酮的化學(xué)選擇性不對稱氫化反應(yīng)，底物中只有C=O雙鍵被選擇性還原，而底物中烯醇互變形成的C=C雙鍵的速度雖然比C=O雙鍵的氫化速度快，但沒有C=C雙鍵被氫化。作者篩選了諸多手性配體，其中使用(R)-DTBM-Garphos作為手性配體獲得了最好的結(jié)果，得到了一系列手性環(huán)外烯丙基戊醇（ee高達(dá)96%，轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%，產(chǎn)率高達(dá)99%）。值得說明的是，作者通過DFT計(jì)算及其IGMH和EDA分析證明了催化劑和底物之間的多重色散相互作用發(fā)揮了關(guān)鍵作用，降低了反應(yīng)能壘，減少了副反應(yīng)的發(fā)生。相應(yīng)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202306380上（圖9）。

圖9

2024年張萬斌教授團(tuán)隊(duì)利用MADI的協(xié)同促進(jìn)策略，實(shí)現(xiàn)了銅催化鄰位溴取代二芳基酮的不對稱氫化反應(yīng)，在篩選的配體中，(R)-DTBM-Garphos提供了最佳的催化結(jié)果，獲得了一系列手性二芳基醇化合物（ee高達(dá)95%，產(chǎn)率高達(dá)99%）。通過克級規(guī)模制備和產(chǎn)物進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，包括合成(S)-Neobenodine的關(guān)鍵中間體和商業(yè)化藥物(R)-Cloperastine，展示了該銅催化體系的實(shí)用性。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202416313上（圖10）。

圖10

相關(guān)產(chǎn)品：