1.什么是原料藥 Active Pharmaceutical Ingredient？

ICH Q7A的定義：

英文直譯：活性藥用成分，縮寫(xiě)：API

旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時(shí)，成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)。

ICH Q7A的定義：

用來(lái)表示中間體或原料藥的生產(chǎn)中要用的起始物料、試劑和溶劑的通用專業(yè)名詞。

2、什么是中間體 Intermediate？

ICH Q7A的定義：

原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。中間體可以分離或不分離。

(注：ICH Q7指南只涉及該公司定義為原料藥生產(chǎn)起始點(diǎn)以后生產(chǎn)的中間體。)

3、什么是原料藥起始物料 API Starting Material？

ICH Q7A 定義：

是指一種原料、中間體或API，用來(lái)生產(chǎn)一種API，并以重要結(jié)構(gòu)片段的形式結(jié)合到API結(jié)構(gòu)中。API的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售、能夠通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或由生產(chǎn)廠家自制。API的起始物料一般來(lái)說(shuō)有明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。

那么，如何定義“重要結(jié)構(gòu)片段”？

是指分子結(jié)構(gòu)中對(duì)API分子的藥理活性有貢獻(xiàn)或是有重要意義的部分（ ICH Q7A  US問(wèn)與答）

它常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近的片段，適用于對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。

4、API起始物料與GMP適用范圍

5、工藝流程與起始物料選擇

6、工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍

7、為什么要關(guān)注原料藥起始物料

A、ICH注冊(cè)指南要求

1）ICH Q7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準(zhǔn)實(shí)施

定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開(kāi)始，中間體和原料藥的生產(chǎn)，應(yīng)遵守GMP的規(guī)范”。

但該文件沒(méi)有規(guī)定如何選擇起始物料。

2）ICH Q11，原料藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)， 2012年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施

對(duì)應(yīng)如何選擇起始物料和申報(bào)時(shí)應(yīng)提交的信息提供了指導(dǎo)原則。

B、歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求

1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料藥化學(xué)指南，1987年10月

2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料藥化學(xué)指南，2003年12月1日

3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料藥化學(xué)指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日

上述三個(gè)指南，規(guī)定了應(yīng)如何編寫(xiě)原料藥申報(bào)的技術(shù)資料(ASMF)，包含了起始物料應(yīng)提交哪些內(nèi)容。

4） EMA/448443/2014，化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求思考，2014年9月12日，歐洲藥品管理局（ EMA ）針對(duì)ICH Q11發(fā)布了該反思報(bào)告，以澄清EMA對(duì)如何選擇起始物料的看法。

5）PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修訂和更新要求指南, EDQM（歐洲藥典委員會(huì)）于2014年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應(yīng)提交哪些資料。

6）EDQM發(fā)布的新CEP申請(qǐng)10大缺陷，第1名，起始物料資料信息不充分（合成路線，雜質(zhì)譜，如有關(guān)物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質(zhì)），第3名，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合適（特別易攜帶至成品的有關(guān)物質(zhì)和殘留溶媒）

C、FDA CMC指南要求

1）美國(guó)第II類(lèi)原料藥DMF完整性評(píng)估，2016年2月，美國(guó)FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應(yīng)提供哪些資料（明確要求按照ICH Q11原則選擇起始物料，并提供理由闡述）

2） FDA行業(yè)指南，已批準(zhǔn)上市NDA/ANDA的年度報(bào)告，對(duì)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法相關(guān)的變更分類(lèi)有規(guī)定。

D、WHO PQ注冊(cè)要求

1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。

F、國(guó)內(nèi)藥政注冊(cè)要求

1）新注冊(cè)分類(lèi)4、5.2類(lèi)申報(bào)資料要求(試行)- CTD指南，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2016年第80號(hào)通告的附件，更新細(xì)化了起始物料應(yīng)提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應(yīng)符合ICH Q11和歐盟的相關(guān)要求。

2）CDE 審核缺陷：

S2.1是否為粗品精制制備原料藥，

S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥，

S2.3 I類(lèi)溶劑的使用是否是必須的

2）CDE 審核缺陷：

2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝

2.4.2是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

8、如何選擇起始物料？

CDE觀點(diǎn)-受理技術(shù)要求

（2015年CDE培訓(xùn)PPT- 對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析 –李眉）

① 列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)。

② 對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行討論并提供相關(guān)支持性信息。

③ 提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等項(xiàng)目外，應(yīng)特別關(guān)注對(duì)雜質(zhì)的控制。

④ 提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。

⑤ 不同來(lái)源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個(gè)來(lái)源或多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來(lái)源、工藝的不同對(duì)原料藥質(zhì)量的影響。

⑥ 原料藥生產(chǎn)廠如需要對(duì)起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。