01.靶點(diǎn)：USP9X
應(yīng)用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管屏障功能障礙相關(guān)疾病
來(lái)源：Deubiquitinase USP9X controls Wnt signaling
for CNS vascular formation and barrier maintenance.Dev Cell,2025 Jan 31
圖源：10.1016/j.devcel.2025.01.009[1]
天津醫(yī)科大學(xué)王曉虹教授團(tuán)隊(duì)在《Developmental Cell》發(fā)表研究，揭示去泛素酶 USP9X 通過(guò)調(diào)控 Wnt 信號(hào)通路，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管形成和屏障功能維持。研究發(fā)現(xiàn)，USP9X 可去除 β-catenin 的 K48 鏈泛素化，穩(wěn)定其蛋白水平，維持 Wnt 信號(hào)活性。利用血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性 USP9X 敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中 USP9X 缺失會(huì)導(dǎo)致 CNS 血管發(fā)育缺陷，且 USP9X 在成年小鼠中維持血腦屏障（BBB）和血視網(wǎng)膜屏障（BRB）完整性，對(duì)其他器官血管屏障無(wú)顯著影響。此外，USP9X 缺失會(huì)加劇腦出血模型中的 BBB 破壞和氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變模型中的病理性新生血管形成和血管滲漏。該研究提示 USP9X 為 CNS 血管發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持的重要調(diào)節(jié)因子，為相關(guān)疾病治療提供新潛在靶點(diǎn)。
02.靶點(diǎn)：Listerin
應(yīng)用：帕金森病的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源： Listerin promotes α-synuclein degradation to alleviate Parkinson's disease through the ESCRT pathway.Sci Adv,2025 Feb 14
Listerin與α-突觸核蛋白（α-syn）相互作用并降低其蛋白水平
圖源：10.1126/sciadv.adp3672[2]
山東大學(xué)高成江教授團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》發(fā)表研究，揭示泛素連接酶 Listerin 通過(guò) ESCRT 途徑促進(jìn) α-突觸核蛋白降解，緩解帕金森病。α-突觸核蛋白的異常積累是帕金森病的關(guān)鍵病理特征，該研究發(fā)現(xiàn) Listerin 與 α-突觸核蛋白相互作用并介導(dǎo)其 K27 位泛素化，促進(jìn)其在核內(nèi)體內(nèi)的分選和降解。實(shí)驗(yàn)表明，Listerin 表達(dá)增加可降低 α-突觸核蛋白水平，減輕細(xì)胞毒性；在帕金森病小鼠模型中，Listerin 缺失加重癥狀，而過(guò)表達(dá) Listerin 則改善行為學(xué)表現(xiàn)和病理進(jìn)展，為治療帕金森病提供新潛在靶點(diǎn)。
03.靶點(diǎn)：ADAR1
應(yīng)用：前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Targeting ADAR1 with a small molecule for the treatment of prostate cancer.Nat Cancer,2025 Feb 10
圖源：https://www.nature.com/articles/s43018-025-00907-4[3]
中國(guó)藥科大學(xué)楊鵬等研究人員在《Nature Cancer》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的 ADAR1 是前列腺癌的重要致癌靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)出小分子 ADAR1 抑制劑 ZYS-1。該抑制劑能直接結(jié)合 ADAR1，抑制其脫氨酶活性，通過(guò)特異性抑制 ADAR1 激活腫瘤干擾素信號(hào)，顯著抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且能增強(qiáng)抗腫瘤免疫，與免疫療法組合時(shí)效果更強(qiáng)。研究還揭示 ADAR1 以編輯依賴的方式抑制 MTDH 翻譯，驅(qū)動(dòng)前列腺癌細(xì)胞增殖和侵襲。該發(fā)現(xiàn)表明 ADAR1 是前列腺癌的藥物靶點(diǎn)，其抑制劑對(duì)廣譜惡性腫瘤有治療潛力。
04.靶點(diǎn)：RPAP2
應(yīng)用：肝細(xì)胞癌的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation.Adv Sci (Weinh),2025 Feb 11
圖源：10.1002/advs.202404718[4]
浙江大學(xué)趙永超研究員團(tuán)隊(duì)與熊秀芳副教授、梁廷波教授、崔丹蕊團(tuán)隊(duì)合作，在《Advanced Science》發(fā)表研究，揭示 FBXW7-RPAP2 軸在肝癌發(fā)生和肝臟細(xì)胞命運(yùn)決定中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn) RPAP2 在肝癌中高表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)，其促癌特性通過(guò) FBXW7 靶向降解來(lái)抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。RPAP2 的蛋白穩(wěn)定性受 FBXW7 負(fù)向調(diào)控及 HSP90 和 USP7 正向調(diào)控。FBXW7-RPAP2 軸不僅影響肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，還決定肝臟細(xì)胞分化命運(yùn)，為靶向 RPAP2 的抗肝癌治療提供新策略。
05.靶點(diǎn)：Lp(a)
應(yīng)用：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及其并發(fā)癥
來(lái)源：Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects.Circulation,2025 Feb 11
脂蛋白(a)的結(jié)構(gòu)及其致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制
圖源：10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210[5]
《循環(huán)》雜志綜述指出，脂蛋白（a）[Lp(a)] 作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，正成為藥物干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。Lp(a) 水平個(gè)體間差異大，主要受基因影響，全球約 20%~30% 人口 Lp(a) 水平升高。Lp(a) 與多種心血管疾病相關(guān)，其致動(dòng)脈粥樣硬化性是 LDL 的 5~6 倍。目前雖無(wú)專門(mén)獲批用于降低 Lp(a) 的藥物，但多種藥物研發(fā)展現(xiàn)潛力，如 PCSK9 抑制劑、siRNA 藥物及反義寡核苷酸等。部分現(xiàn)有降脂藥也可降低 Lp(a) 水平。多個(gè)指南建議成年人至少進(jìn)行一次 Lp(a) 檢測(cè)，高危人群應(yīng)更早檢測(cè)。對(duì)于 Lp(a) 升高患者，除生活方式調(diào)整外，還可使用降脂藥，部分需脂蛋白單采治療。Lp(a) 作為心血管疾病重要危險(xiǎn)因素的地位已獲認(rèn)可，其檢測(cè)和治療有望在預(yù)防心血管疾病中發(fā)揮更大作用。
06.靶點(diǎn)：GUK1
應(yīng)用：ALK基因重排的非小細(xì)胞肺癌
來(lái)源：GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer.Cell,2025 Jan 28
圖源：10.1016/j.cell.2025.01.024[6]
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2025 年 2 月 6 日在《Cell》發(fā)表的研究，發(fā)現(xiàn) GDP 合成酶 GUK1 的激活可為肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供代謝動(dòng)力。研究針對(duì) ALK 基因重排引起的肺癌，通過(guò)磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)篩選確定 GUK1 為 ALK 信號(hào)傳導(dǎo)靶點(diǎn)，證實(shí) ALK 與 GUK1 結(jié)合并磷酸化其 Y74 位點(diǎn)，促進(jìn) GDP 合成，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)重要。GUK1 磷酸化還通過(guò)調(diào)控 Ras-GTP 負(fù)載影響 MAPK 信號(hào)通路。該發(fā)現(xiàn)揭示肺癌代謝脆弱性，GUK1 有望成新型癌癥療法靶點(diǎn)。
07.靶點(diǎn)：SLFN11
應(yīng)用：DNA損傷敏感性癌癥?（如小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、BRCA突變腫瘤）
來(lái)源：SLFN11-mediated ribosome biogenesis impairment induces TP53-independent apoptosis.Mol Cell,2025 Jan 30
圖源：10.1016/j.molcel.2025.01.008[7]
日本慶應(yīng)大學(xué) Junko Murai 團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》發(fā)表文章，揭示 SLFN11 通過(guò)損害核糖體生物合成（RiBi）來(lái)誘導(dǎo) TP53 非依賴性凋亡的新機(jī)制。SLFN11 是一種與 DNA 復(fù)制靶向抗癌藥物敏感性密切相關(guān)的基因，其編碼蛋白具有 RNA 酶活性，能抑制蛋白質(zhì)合成并引發(fā)復(fù)制應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)制應(yīng)激條件下，SLFN11 能選擇性抑制新生 RNA 合成，特別是 rRNA 合成，導(dǎo)致核糖體生物合成受損，進(jìn)而抑制整體翻譯，消耗短壽命蛋白如 MCL1，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這一機(jī)制被稱為 RIMA（RiBi 受損 - MCL1 減少 - 凋亡）。此外，SLFN11 誘導(dǎo)的凋亡在多種癌細(xì)胞系中具有普適性，且與 RiBi 受損和 rRNA 合成抑制密切相關(guān)，為開(kāi)發(fā)新的抗癌治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。
08.靶點(diǎn)：FXR
應(yīng)用：肝膽疾病、代謝綜合征、腸道炎癥及癌癥
來(lái)源：Targeting farnesoid X receptor as aging intervention therapy.Acta Pharm Sin B,2025 Jan 19
在秀麗隱桿線蟲(chóng)和小鼠中，OCA通過(guò)直接和/或間接激活FXR介導(dǎo)的解毒來(lái)延長(zhǎng)壽命和改善健康。
圖源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.01.006[8]
上海中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Acta Pharmaceutica Sinica B》發(fā)表成果，揭示靶向核受體 FXR 的抗衰老機(jī)制。研究利用秀麗隱桿線蟲(chóng)和早衰小鼠模型，發(fā)現(xiàn) FXR 激動(dòng)劑如奧貝膽酸及中藥化合物桑皮黃酮，能通過(guò)激活 FXR 及其同源核受體，調(diào)節(jié)解毒基因表達(dá)，改善線蟲(chóng)和小鼠的健康壽命與自然壽命。代謝組學(xué)分析顯示，F(xiàn)XR 激活可增加小鼠肝臟中 PXR 內(nèi)源激動(dòng)劑水平，增強(qiáng)解毒與代謝功能，從而發(fā)揮抗衰老作用。該研究為抗衰老治療提供新靶點(diǎn)，具有潛在應(yīng)用價(jià)值。
09.靶點(diǎn)：PPP6C
應(yīng)用：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎及其相關(guān)肝纖維化
來(lái)源：Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway.J Hepatol,2025 Feb 11
圖源：10.1016/j.jhep.2025.02.003[9]
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于團(tuán)隊(duì)在《Journal of Hepatology》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn) PPP6C 介導(dǎo) FGF21 治療肝纖維化與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的新機(jī)制。研究構(gòu)建了肝臟肝細(xì)胞特異性 FGF21 輔受體 βKlotho 敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中 βKlotho 對(duì) FGF21 改善 MASH 的效果至關(guān)重要。通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用質(zhì)譜技術(shù)，鑒定出 PPP6C 為肝細(xì)胞內(nèi) FGF21 的直接下游靶點(diǎn)，其與 βKlotho 結(jié)合響應(yīng) FGF21 信號(hào)，介導(dǎo) FGF21 對(duì) MASH 的調(diào)控。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21 促使 βKlotho、PPP6C 與 TSC2 形成三元復(fù)合物，激活 PPP6C 磷酸酶活性，降低 TSC2 磷酸化水平，抑制 mTORC1 信號(hào)通路活性，促進(jìn)脂質(zhì)合成和脂肪酸氧化基因的關(guān)鍵調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 TFE3 和 Lipin1 核轉(zhuǎn)位，從而調(diào)控 MASH 疾病進(jìn)程。該研究確定 PPP6C 為肝細(xì)胞中 FGF21 信號(hào)調(diào)節(jié) MASH 發(fā)展的直接靶點(diǎn)，提示靶向肝細(xì)胞 PPP6C 活性可能為治療肝纖維化和 MASH 提供新潛在靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1] Deubiquitinase USP9X controls Wnt signaling for CNS vascular formation and barrier maintenance.Dev Cell,2025 Jan 31
[2] LiTargeting ADAR1 with a small molecule for the treatment ofsterin promotes α-synuclein degradation to alleviate Parkinson's disease through the ESCRT pathway.Sci Adv,2025 Feb 14
[3] prostate cancer.Nat Cancer,2025 Feb 10
[4] The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation.Adv Sci (Weinh),2025 Feb 11
[5] Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects.Circulation,2025 Feb 11
[6] GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer.Cell,2025 Jan 28
[7] SLFN11-mediated ribosome biogenesis impairment induces TP53-independent apoptosis.Mol Cell,2025 Jan 30
[8] Targeting farnesoid X receptor as aging intervention therapy.Acta Pharm Sin B,2025 Jan 19
[9] Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway.J Hepatol,2025 Feb 11