抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugates，ADC）是一類新型強效抗腫瘤藥物，結(jié)合了抗體的靶向能力和細(xì)胞毒藥物的殺傷效應(yīng)，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了優(yōu)秀的療效和潛力。
ADC的關(guān)鍵組件包括抗體、連接體和細(xì)胞毒性藥物（載荷）?？贵w幫助ADC實現(xiàn)目標(biāo)特異性結(jié)合，而載荷則有助于破壞癌細(xì)胞。連接體在抗體和載荷之間起到橋梁作用，對ADC的穩(wěn)定性和有效性至關(guān)重要。此外，載荷的釋放也主要依賴于連接體的類型和性質(zhì)。
ADC所采用的連接體技術(shù)應(yīng)具備以下三個關(guān)鍵特性：
（1）在循環(huán)中具有高穩(wěn)定性。
（2）高水溶性，有助于生物偶聯(lián)并避免形成無活性的ADC聚集體。
（3）允許高效釋放高細(xì)胞毒性的載荷-連接體代謝產(chǎn)物。
據(jù)報道，Patrick J. Burke等研究者引入了一個PEG24聚合物作為單甲基金剛烷E（MMAE）鏈接的側(cè)鏈，從而制備出均一的藥物-抗體比率（DAR 8）偶聯(lián)物。這種設(shè)計減緩了血漿清除率，并在異種移植模型中顯示出更強的抗腫瘤活性。此外，研究還確定了一種以自穩(wěn)定馬來酰亞胺（mDPR）和PEG12側(cè)鏈為基礎(chǔ)的PEG化葡萄糖醛酸-MMAE鏈接物，顯示出高度的效力，正在被考慮用于未來的ADC項目。
合成mDPR-(PEGx)-葡萄糖醛酸-MMAE連接體的一般合成路線
目前全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，其中我國獲批的ADC類藥物有8款。而Trodelvy® (sacituzumab govitecan）和Zynlonta® (loncastuximab tesirine) 均采用PEG衍生物作為Linker，PEG化技術(shù)在ADC開發(fā)中的重要性日益凸顯。
圖片來源文章：全球上市的ADC藥物盤點，看這一篇就夠了
圖片來源：BiG生物創(chuàng)新社
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PEG衍生物作為ADC Linker的優(yōu)勢
01.改善藥物的親水性
大多數(shù)藥物載體會導(dǎo)致ADC的疏水性增強，PEG衍生物能夠顯著增加ADC的親水性，從而降低了非特異性吸收和快速清除，改善了藥物在體內(nèi)的分布。
02.調(diào)節(jié)藥物-抗體比率（DAR）
PEG鏈的長度和結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)藥物-抗體比率（DAR），從而影響ADC的療效和毒性。通過精確控制PEG的特性，可以設(shè)計出具有均勻DAR的ADC，以優(yōu)化其治療效果。
03.提高穩(wěn)定性
PEG鏈能夠保護藥物在血漿中的穩(wěn)定性，減少藥物的降解和釋放，從而延長藥物的半衰期。這對于實現(xiàn)更有效的抗腫瘤活性至關(guān)重要。
04.多樣化連接體設(shè)計
PEG衍生物可以與多種藥物和連接體結(jié)合，創(chuàng)造出多樣化的ADC設(shè)計。這種靈活性使得研究人員能夠根據(jù)特定的治療需求進行定制。
賽諾邦格致力于提供高品質(zhì)的PEG Linker，現(xiàn)已推出PEGn=1~96系列，涵蓋多種規(guī)格與功能，滿足不同研究和應(yīng)用需求。同時，我們正在積極研發(fā)更多創(chuàng)新產(chǎn)品，以推動生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進步。歡迎通過文末方式聯(lián)系我司，了解更多關(guān)于我們的PEG Linker產(chǎn)品及定制服務(wù)。
甲氧基單分散PEG衍生物
同官能團單分散PEG衍生物
異官能團單分散PEG衍生物
Reference:
1. Samantasinghar A, Sunildutt NP, Ahmed F, et al. A comprehensive review of key factors affecting the efficacy of antibody drug conjugate. Biomed Pharmacother. 2023;161:114408. doi:10.1016/j.biopha.2023.114408
2. Bargh JD , Isidro-Llobet A , Parker JS , Spring DR . Cleavable linkers in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2019;48(16):4361-4374. doi:10.1039/c8cs00676h
3. Burke PJ, Hamilton JZ, Jeffrey SC, et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol Cancer Ther. 2017;16(1):116-123. doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0343