胰腺癌對化療或免疫治療的應(yīng)答率較低。雖然微創(chuàng)不可逆電穿孔(IRE)消融術(shù)是治療不可切除胰腺癌的一種選擇，但是這種腫瘤類型的免疫抑制腫瘤微環(huán)境容易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。因此，加強(qiáng)內(nèi)源性適應(yīng)性抗腫瘤免疫是提高消融治療和消融后免疫治療效果的關(guān)鍵。

近日，上海交通大學(xué)王忠敏教授和崔文國教授在Nature communications(IF=16.6)上發(fā)表了題為“Interventional hydrogel microsphere vaccineas an immune ampli?er for activated antitumour immunity after ablation therapy”的研究論文。他們提出一種水凝膠微球疫苗，通過在腫瘤床相對較低的pH下釋放其攜帶的Flt3L和CD40L來放大消融后的抗癌免疫反應(yīng)。該疫苗促進(jìn)腫瘤駐留的Ⅰ型常規(guī)樹突狀細(xì)胞(CDc1)遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)(TdLN)，從而啟動cDC1介導(dǎo)的抗原交叉壓力級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致增強(qiáng)的內(nèi)源性CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)。在雄性小鼠原位胰腺癌模型中顯示，水凝膠微球疫苗以安全有效的方式將免疫冷腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤，從而顯著提高存活率并抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的生長。

可注射水凝膠微球疫苗的設(shè)計(jì)及功能

研究人員設(shè)計(jì)了CD103⁺CD11b⁻cDC1激活水凝膠微球疫苗，作為“免疫放大器”來放大消融治療后cDC1/CD8⁺T細(xì)胞抗瘤軸。

他們分別將Cas9質(zhì)粒和CD40L加載到脂質(zhì)體和CaCO₃納米顆粒中，然后將它們與FLT3L細(xì)胞因子和透明質(zhì)酸混合，制成微流體控制下的水凝膠微球疫苗(圖1a)。水凝膠微球疫苗誘導(dǎo)cDC1介導(dǎo)的抗原交叉遞呈和CD8⁺T細(xì)胞激活的火箭樣級聯(lián)放大，以安全和有效的方式促進(jìn)胰腺癌從冷腫瘤向熱腫瘤轉(zhuǎn)化(圖1b，c)。最后，水凝膠疫苗有效地激活了系統(tǒng)抗腫瘤免疫，抑制了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并提高了荷瘤小鼠的存活率(圖1d)。

圖1 cDC1激活的水凝膠微球疫苗作為通用免疫放大器，在消融治療后擴(kuò)增cDC1/CD8⁺T細(xì)胞抗瘤軸

最后，作者也提出了這項(xiàng)研究的局限性。復(fù)雜的藥物配方增加了批量生產(chǎn)和臨床翻譯的難度。藥物輸送工具的簡化和后續(xù)制藥技術(shù)的支持對于隨后的臨床轉(zhuǎn)型是必要的。由于目前的技術(shù)限制，他們使用了MHC-I封鎖，而不是有針對性的cDC1耗盡。這種方法不能完全排除其他APCs激活CD8⁺T細(xì)胞的可能性，后續(xù)工作還應(yīng)重點(diǎn)研究CD8⁺T細(xì)胞在免疫激活中的上游激活途徑。

水凝膠微球疫苗為腫瘤免疫治療提供了一種策略，通過促進(jìn)cDC1介導(dǎo)的免疫級聯(lián)，有效地放大內(nèi)源性CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。與傳統(tǒng)的ICB治療相比，聯(lián)合治療策略也可能是未來腫瘤內(nèi)免疫治療的一種趨勢。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Liu X , Zhuang Y , Huang W ,et al.Interventional hydrogel microsphere vaccine as an immune amplifier for activated antitumour immunity after ablation therapy[J].Nature Communications, 2023, 14(1).

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