PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，與Src和RAS等癌基因的產(chǎn)物相關(guān)。PI3K信號(hào)通路是人類癌癥中最常被激活的信號(hào)通路之一，幾乎介導(dǎo)50%惡性腫瘤的發(fā)生。研究表明，PI3K信號(hào)通路的過度活躍與腫瘤的進(jìn)展、腫瘤微血管密度的增加、癌細(xì)胞的趨化性和侵襲性增強(qiáng)有顯著的相關(guān)性。目前，PI3K已成為治療各種惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)，包括乳腺癌和濾泡性淋巴瘤等。
PI3K靶點(diǎn)介紹
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一種脂質(zhì)激酶，在各種生理活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PI3K可以通過多種細(xì)胞表面信號(hào)被激活，如受體酪氨酸激酶（RTKs）、小分子GTPase蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）。
具體而言，PI3K激酶在ATP作用下，將4,5二磷酸肌醇磷脂(phosphoinositol 4,5-diphosphate,PIP2)轉(zhuǎn)化為第二信使3，4，5-三磷酸肌醇磷脂（PIP3）。然后，PIP3進(jìn)一步激活各種下游信號(hào)傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，存活，繁衍，凋亡，轉(zhuǎn)移和代謝。
PI3K抑制劑的分類
PI3K作為脂質(zhì)激酶家族，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)和底物特異性分為三個(gè)主要類別I、II 和 III 類。I類是研究最廣泛的亞型，又可以細(xì)分為1A（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ）和1B型(PI3Kγ)，分別調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體和G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)通路。PI3Kα和PI3Kβ在所有組織中都有表達(dá)，敲除任何一種都是致命的。值得注意的是，PI3Kδ和PI3Kγ在白細(xì)胞中高度富集，PI3Kδ或PI3Kγ敲除或激酶失活的小鼠是能存活且具有生育能力的，這表明PI3K抑制劑為實(shí)現(xiàn)治療效果時(shí)各亞型選擇性的重要性。PI3Kδ的抑制作用已被證明可減少多種血液學(xué)癌細(xì)胞的增殖而不損害正常免疫細(xì)胞的生存能力。鑒于PI3Kδ在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用及其在白細(xì)胞中的限制性表達(dá)，抑制PI3Kδ激酶是治療血液學(xué)惡性腫瘤中一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)。
PI3K藥物的發(fā)展
2014年，PI3Kδ抑制劑Idelalisib已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
然而，Idelalisib可引起一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重腹瀉或結(jié)腸炎，致命的肝毒性甚至死亡，從而導(dǎo)致對(duì)PI3Kδ抑制劑持續(xù)性地進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。2018年，雙效PI3Kδ/γ抑制劑Duvelisib已被批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性CLL、SLL和FL疾病，但存在≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高和具有劑量限制性毒性的缺陷。最近，Umbralisib這種雙PI3Kδ/CK1ε抑制劑，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和濾泡性淋巴瘤（FL）。
小結(jié)
多項(xiàng)研究均指出PI3K是一個(gè)具有臨床潛力的抗癌靶點(diǎn)，并且已經(jīng)成功推動(dòng)了5款PI3K藥物上市。但目前，針對(duì)PI3K抑制劑的藥物選擇性、耐藥性以及安全性問題，卻始終沒有一個(gè)完美的“參考答案”。其中，安全性問題是PI3K抑制劑的首要解決問題。期待更多安全有效的PI3K抑制劑獲批上市，造福腫瘤相關(guān)患者。
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