本研究表明發(fā)現(xiàn)APAP過量會(huì)損害小鼠肝臟TFEB和TFEB介導(dǎo)的溶酶體生物生成。小鼠肝臟中TFEB的基因操作表明TFEB對(duì)AILI具有保護(hù)作用。

在治療劑量下，對(duì)乙酰氨基酚(APAP)是一種安全有效的藥物，但在動(dòng)物和人類中，過量使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，導(dǎo)致急性肝衰竭。在美國和許多西方國家，APAP過量是導(dǎo)致急性肝衰竭的最常見原因。該小鼠模型在臨床上與apap誘導(dǎo)的肝損傷(AILI)高度相關(guān)，因此了解小鼠AILI的病理生理對(duì)確定新的治療靶點(diǎn)和干預(yù)策略具有直接的臨床影響。

圖片來源: 

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.017

近日，來自美國堪薩斯大學(xué)的研究者們在Acta Pharm Sin B.雜志上發(fā)表了題為“High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice”的文章，該研究表明基因和藥理激活TFEB可能是預(yù)防AILI的一種很有前途的方法。

巨噬(Macroautophagy)是細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解的一種主要途徑，它負(fù)責(zé)降解錯(cuò)誤折疊/受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。先前的研究表明，自噬通過選擇性去除受損的線粒體和APAP蛋白加合物來保護(hù)細(xì)胞免受對(duì)乙酰氨基酚(APAP)誘導(dǎo)的損傷(AILI)。溶酶體是在自噬末期通過與自噬體融合進(jìn)行自噬降解的關(guān)鍵細(xì)胞器。

在本研究中研究者發(fā)現(xiàn) TFEB是溶酶體生物發(fā)生的主要轉(zhuǎn)錄因子，它被APAP破壞，導(dǎo)致小鼠肝臟溶酶體生物發(fā)生減少。肝臟TFEB功能的遺傳喪失和獲得分別加重或保護(hù)了AILI。從機(jī)制上講，TFEB的過表達(dá)增加了APAP蛋白加合物的清除和線粒體的生物發(fā)生，以及SQSTM1/p62依賴的NRF2的激活，從而預(yù)防AILI。研究者還對(duì)TFEB進(jìn)行了無偏倚的基于細(xì)胞成像的高通量化學(xué)篩選，并確定了一組TFEB激動(dòng)劑。在這些激動(dòng)劑中，鹽霉素，一種抗球蟲和抗菌藥物，激活TFEB并保護(hù)小鼠免受AILI。

鹽堿霉素對(duì)APAP過量致

小鼠肝損傷的保護(hù)作用

圖片來源:

 https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.017

總之，本研究表明發(fā)現(xiàn)APAP過量會(huì)損害小鼠肝臟TFEB和TFEB介導(dǎo)的溶酶體生物生成。小鼠肝臟中TFEB的基因操作表明TFEB對(duì)AILI具有保護(hù)作用。更重要的是，鹽霉素(一種從高通量篩選中發(fā)現(xiàn)的TFEB激動(dòng)劑)對(duì)TFEB的藥理激活可以保護(hù)小鼠免受AILI的影響。這些發(fā)現(xiàn)支持通過靶向肝臟TFEB來預(yù)防AILI的潛在有益方法。

參考文獻(xiàn)：

Xiaojuan Chao et al. High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice. Acta Pharm Sin B.  2024 Jan;14(1):190-206. doi: 10.1016/j.apsb.2023.10.017.

文章來源：生物谷，侵權(quán)聯(lián)系刪除！