主營產(chǎn)品:標(biāo)準(zhǔn)品,對照品,雜質(zhì)
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PART 01 研究背景
2018年7月,采用浙江華海藥業(yè)纈沙坦原料藥API生產(chǎn)的降壓藥在歐美市場被大面積召回,在世界范圍內(nèi)造成了極大的影響,甚至引起了服用該藥物的患者的恐慌。這一事件被稱為“華海藥業(yè)降壓藥事件”。華海藥業(yè)總市值也應(yīng)聲在短短幾天之內(nèi)縮水超過50億,損失不可謂不慘重。而背后的肇事者,竟是一種不太起眼的基因毒雜質(zhì)—N-亞硝基二甲胺(NDMA,結(jié)構(gòu)如下):
圖1. NDMA的結(jié)構(gòu)
NDMA結(jié)構(gòu)雖然看上去很簡單,但作為基因毒雜質(zhì),它和其他亞硝胺化合物一樣,被世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)列為可能的人類致癌物。基因毒性雜質(zhì)(也稱遺傳毒性雜質(zhì),GTI),是指化合物本身直接或間接能夠引起DNA突變、染色體斷裂或者DNA重組的物質(zhì),嚴重威脅人類健康,需要嚴格控制藥物中這類雜質(zhì)的限度,也因此備受各國監(jiān)管機構(gòu)重點關(guān)注。在“華海藥業(yè)降壓藥事件”之后,又在雷丁替尼、二甲雙胍、利福平等藥物中也檢出了N-亞硝胺雜質(zhì)。為了應(yīng)對這一情況,“亞硝胺國際戰(zhàn)略小組(NISG)”于2018年成立,“亞硝胺國際技術(shù)工作組(NITWG)”則于2020年底成立。
它們旨在共享與亞硝胺相關(guān)的科學(xué)知識和當(dāng)前對技術(shù)安全和質(zhì)量問題的思考,并在可能的情況下促進成員轄區(qū)之間的技術(shù)融合。FDA及EMA也相繼出臺了N-亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)的文件。截止到2023年12月1日,F(xiàn)DA網(wǎng)站上已經(jīng)收錄了263種已經(jīng)證實或者可能存在于API中亞硝胺雜質(zhì)。隨著對這類藥物雜質(zhì)特性認知的加深,可以預(yù)見,這個收錄名單還會持續(xù)不斷地增加。
PART 02 有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)質(zhì)量的一些疑惑和解釋
然而在進行亞硝胺雜質(zhì)的銷售過程中,我們遇到了一些客戶對產(chǎn)品質(zhì)量問題的反饋,集中于產(chǎn)品的核磁和HPLC。為此,有必要對這些存在的問題做出科學(xué)的闡釋,幫助客戶理解和接受現(xiàn)有的亞硝胺產(chǎn)品特點,利于大家之間的合作??蛻艚?jīng)常反映所購買的亞硝胺產(chǎn)品核磁不純,HPLC也經(jīng)常出現(xiàn)額外的峰面積不小的雜峰。拿下圖中的沙芬酰胺雜質(zhì)25(見圖2(a))舉例:其核磁圖譜(見圖2 (b)),我們初看,在預(yù)想的核磁峰之外,還出現(xiàn)了不少未知名的雜峰,因而下意識得認為產(chǎn)物不純??擅髅鱄PLC純度在99%以上(見圖2(c))。進一步的分析發(fā)現(xiàn),多出來的未名雜峰,和要的產(chǎn)品峰成比例地以一套峰的形式出現(xiàn)。所以我們不免聯(lián)想到,這可能是因為形成了異構(gòu)體。
圖2:(a)沙芬酰胺雜質(zhì)25結(jié)構(gòu)式
圖2:(b)沙芬酰胺亞硝胺雜質(zhì)的1H譜出現(xiàn)兩套峰
圖2:(c)該雜質(zhì)的HPLC圖
圖2:(d)該雜質(zhì)的偶極共振現(xiàn)象
那這個異構(gòu)體怎么來的呢?其實在1980年,美國芝加哥大學(xué)的Stock小組就在他們發(fā)表的文章(J. Org. Chem. 1980,45, 886-891)里介紹了這一情況,他們提到了偶極共振(dipolar resonance)可以用來解釋這一現(xiàn)象。此外,他們也提出,文章分子中的亞硝胺基團和鄰近氮上的氫還可以形成氫鍵。他們認為氫鍵的存在,也會使得部分亞硝胺基團的旋轉(zhuǎn)被固定住了,因而產(chǎn)生了類似于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的現(xiàn)象,使得核磁出峰變得復(fù)雜。我們的研究表明,亞硝胺化合物除了核磁出峰變復(fù)雜(見圖3(a)),HPLC有時也會出兩個峰(見圖3(b))。
圖3:(a)N-亞硝基-N-甲基-1-萘甲氨1H譜出現(xiàn)兩套峰
圖3:(b)該雜質(zhì)的HPLC譜圖
圖3:(c)該雜質(zhì)的偶極共振現(xiàn)象
根本的原因就是偶極共振,亞硝基所連的氮上的孤對電子,因為亞硝基強吸電子作用,而流向亞硝基,使得兩個氮之間形成了類似于雙鍵的結(jié)構(gòu)(和碳碳雙鍵形成的順反異構(gòu)體相仿)(見圖2(d)和圖3(c)),于是雙鍵附近的氫的環(huán)境就產(chǎn)生了差異,所以會出兩套峰。有的亞硝胺產(chǎn)品這種作用更強更明顯,所以其HPLC也會出兩個峰(峰的比例不一)。
PART 03 我們的研究
SINCO藥物標(biāo)準(zhǔn)品多年來致力于為藥物研發(fā)公司和科研機構(gòu)提供藥物分析標(biāo)準(zhǔn)品和雜質(zhì)對照品,助力醫(yī)藥研發(fā),促進人類健康。亞硝胺雜質(zhì)作為近年來藥物雜質(zhì)對照品研究的熱點之一,最近也加大了對這一類藥物雜質(zhì)的研發(fā)投入,依托自身成熟的研發(fā)平臺,已經(jīng)陸續(xù)產(chǎn)出了很多亞硝胺雜質(zhì)品種(更多詳情在菲斯官網(wǎng)可查看)。希望我們的一些研究,能讓藥物研發(fā)的同仁有所啟發(fā),利于我們的溝通和合作,更便捷地推進藥物研發(fā)的進度。
商家暫時不對外公布