單從藥物名稱上看，就知道培美曲塞和雷替曲塞是一家子，兩藥的臨床應(yīng)用領(lǐng)域和地位卻是大相徑庭，今天我們來(lái)看看兩者的差別。
作用機(jī)制
大家還記得吧？DNA由4種脫氧核苷酸組成，分別是脫氧腺苷酸（dAMP）、脫氧鳥苷酸（dGMP）、脫氧胞苷酸（dCMP）和脫氧胸苷酸（dTMP），其中dTMP是由脫氧尿苷酸（dUMP）在胸苷酸合成酶（TS酶）的催化下獲得一個(gè)由四氫葉酸運(yùn)來(lái)的甲基后合成的。
具體過(guò)程是： TS酶上的嘧啶結(jié)合部位和葉酸結(jié)合部位分別與dUMP、5,10-甲酰四氫葉酸形成三聯(lián)復(fù)合物，然后三聯(lián)復(fù)合物解離，釋放出dTMP、二氫葉酸和TS酶。大家熟悉的氟尿嘧啶就是通過(guò)到體內(nèi)活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP）后，代替dUMP和TS酶、5,10-甲酰四氫葉酸形成不易分離的三聯(lián)復(fù)合物，從而使TS酶失活，最終抑制dTMP，和DNA的合成。
與氟尿嘧啶不同，雷替曲塞作為抗代謝類葉酸類似物，是通過(guò)和TS酶上的葉酸結(jié)合部位結(jié)合后，直接特異性地抑制TS酶，最終減少dTMP與DNA的合成。
培美曲塞雖然也是葉酸類似物，但確切地講，它更是一種抗葉酸制劑，通過(guò)抑制合成葉酸所必須的酶（TS酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶），來(lái)抑制四氫葉酸的生成，最終造成DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成受阻。
藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)
培美曲塞和雷替曲塞作為葉酸類似物，藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是相似的，比如，進(jìn)入體內(nèi)后均可經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存于細(xì)胞中。聚谷氨酸鹽代謝物的存在可提高對(duì)TS酶的抑制能力、延長(zhǎng)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。
除在細(xì)胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，二者均不被代謝，主要經(jīng)腎小球過(guò)濾和腎小管分泌后以原形經(jīng)尿路排泄（培美曲塞：70%-90%；雷替曲塞：40%-50%），腎功能降低會(huì)導(dǎo)致總體清除率下降。因此，腎功能不全者應(yīng)根據(jù)具體的肌酐清除率進(jìn)行不同的劑量調(diào)整，具體參照藥物說(shuō)明書。雖然培美曲塞和雷替曲塞均不經(jīng)肝臟代謝，但對(duì)于肝功能不全患者，劑量如何調(diào)整，二者說(shuō)明書的表述有所不同。
培美曲塞說(shuō)明書未提出肝功能不全患者需要?jiǎng)┝空{(diào)整，但是對(duì)于培美曲塞導(dǎo)致的肝損傷則需給予相應(yīng)的劑量調(diào)整。雷替曲塞說(shuō)明書則明確提出“輕到中度肝功能損害患者雖不需調(diào)整劑量，但是因?yàn)椴糠炙幬锝?jīng)糞便排出，且這些患者預(yù)后較差，故仍應(yīng)慎用本藥；對(duì)于顯性黃疸或肝功能失代償患者，由于缺乏安全性數(shù)據(jù)，不推薦使用”。兩藥說(shuō)明書對(duì)于肝功能不全患者用量的不同推薦，考慮與二者以原形經(jīng)尿路排泄的比例不同有關(guān)。
溶媒選擇
培美曲塞配置時(shí)需要注意，溶媒只能選擇100ml 0.9%氯化鈉注射液，而且每100mg需先用4.2ml 0.9%氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/ml的溶液后，再用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋至100ml，滴注時(shí)間超過(guò)10分鐘。
雷替曲塞則既可使用0.9%氯化鈉注射液，也可使用5%葡萄糖注射液，體積為50-250ml，給藥時(shí)間為15分鐘。
雷替曲塞超量使用時(shí)則是需要使用亞葉酸鈣解救的！雷替曲塞的使用劑量為3mg/㎡ q3w，超量使用會(huì)致使危及生命或致死性毒性反應(yīng)的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/㎡，一旦不小心超量使用了，可考慮及時(shí)使用亞葉酸鈣解救（說(shuō)明書中推薦每6小時(shí)靜脈注射25mg/㎡）。注意，越晚使用效果越差！
不良反應(yīng)
同為葉酸類似物的培美曲塞和雷替曲塞不良反應(yīng)也是類似的，最常見(jiàn)的是輕中度（WHO1/2級(jí)）的乏力、發(fā)熱、皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、骨髓抑制及可逆的肝酶升高，但以上反應(yīng)也偶有3-4度毒性出現(xiàn)，需引起重視。另外，二者也均可致脫發(fā)、感覺(jué)神經(jīng)障礙如味覺(jué)異常（多為輕度）、脫水、結(jié)膜炎。
培美曲塞和雷替曲塞對(duì)血液系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在白細(xì)胞和血紅蛋白下降，對(duì)血小板的影響相對(duì)較?。魂P(guān)于皮疹的發(fā)生率，雷替曲塞為14.3%，培美曲塞在地塞米松預(yù)處理的情況下皮疹/脫屑的發(fā)生率仍為15.9%；在對(duì)心血管系統(tǒng)的影響上，二者稍有差別，培美曲塞主要導(dǎo)致室上性心動(dòng)過(guò)速（發(fā)生率＜1%），雷替曲塞則表現(xiàn)在導(dǎo)致心律異常（2.8%，對(duì)照組1.9%）和心功能異常（1.8%，對(duì)照組1.4%）。