【背景及概述】[1][2]
棕櫚氯霉素為白色或類白色粉末，幾乎無臭無味，在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶，在十二指腸被酶水解后釋放出氯霉素發(fā)揮療效。棕櫚氯霉素的晶型有 A、B、C 型及無定型等數(shù)種，其中 A 型無抗菌作用，B 型及無定型生物利用度好，具有抗菌療效。A 晶型的熔點為89～95 ℃，B 晶型的熔點為 89～91 ℃。棕櫚氯霉素B型片適用于傷寒和其他沙門菌屬感染輕和中度厭氧菌感染，尤其適用于病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，是上海信誼藥廠有限公司的產(chǎn)品之一。該產(chǎn)品國內(nèi)生產(chǎn)廠家較少，現(xiàn)有的劑型為顆粒、片劑和混懸液，制劑工藝難度較大，且原料供應(yīng)商較少，這決定了該品種有著良好的市場需求和發(fā)展前景。
棕櫚氯霉素相對于氯霉素而言具有無味的優(yōu)點，同時也和氯霉素具有相同的藥理作用，但是其脂溶性的物理性質(zhì)決定了其不能做成水溶液型制劑，在臨床上只能做成混懸液，僅供口服，因此使該藥在臨床上的應(yīng)用受到了限制，然而，利用脂質(zhì)體作為眼部給藥載體具有緩慢釋放藥物、增強(qiáng)療效、減輕毒性、靶向釋放藥物和增加藥物的角膜通透性等突出優(yōu)點，可開發(fā)出安全、低毒、療效好的眼科臨床用藥。
【結(jié)構(gòu)】[3]
棕櫚氯霉素，化學(xué)名為D-蘇-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺-α-棕櫚酸酯，分子式C27H42Cl2N2O6，分子量561.55。結(jié)構(gòu)如下：
【性質(zhì)】[3][4]
白色細(xì)油結(jié)質(zhì)晶粉末，無臭、無味。不溶于水，溶于甲醇，乙醇、氯仿、乙醚、苯，比旋度為＋22°至＋25°。
【規(guī)格】[4]
片劑（B型晶）：50mg（按氯霉素計算）。
懸浮劑：25 mg/ml（按氯霉素計算）。
【用法用量】[4]
成人口服給藥每次0.25～0.5 g，每日3～4次；
小兒每日每公斤體重25～50mg，分3～4 次服。
【適應(yīng)癥】[5]
1．傷寒和其他沙門菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門菌屬感染的胃腸炎一般不宜應(yīng)用本品，如病情嚴(yán)重，有合并敗血癥可能時仍可選用。
2．輕中度厭氧菌感染，如脆弱擬桿菌所致感染，尤其適用于病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，可與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用治療腹腔感染和盆腔感染，以控制同時存在的需氧和厭氧菌感染。
3．立克次體感染，可用于Q熱、落磯山斑點熱、地方性斑疹傷寒等的治療。
【作用機(jī)制】[2]
棕櫚氯霉素在體外無抗菌活性，口服后在十二指腸中經(jīng)胰脂酶水解成氯霉素吸收入體內(nèi)而發(fā)揮抗菌作用。對下列細(xì)菌具殺菌作用：流感桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌。對以下細(xì)菌僅具抑菌作用：金葡菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、B 組溶出性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、志賀菌屬、脆弱擬桿菌等厭氧菌。下列細(xì)菌通常對氯霉素耐藥：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、腸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、吲哚陽性變形桿菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬。
【藥代動力學(xué)[4]
本品口服后，在小腸上部被胰脂酶水解成氯霉素而發(fā)揮藥理效應(yīng)。吸收良好，但作用慢、維持時間較長，血藥濃度偏低。
【藥代動力學(xué)】[2]
1. 吸收：棕櫚氯霉素為氯霉素的前體藥物，口服后須在十二指腸水解成氯霉素才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。
2．分布：血漿蛋白結(jié)合率為 50%～60%?？蓮V泛分布到全身組織和體液，易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達(dá)治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。氯霉素尚可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。
3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%～10%的原形藥物從腎小球濾過由尿液排泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。t1/2 為 1.5～4 h，肝功能低下患者或新生兒服藥時，可因葡萄醛酰轉(zhuǎn)移酶活性減低，致氯霉素在體內(nèi)的消除過程明顯減慢，肝硬化患者的 t1/2可延長至3～12 h，新生兒 t1/2在出生后 2 周內(nèi)為 24 h，2～4 周為 12 h，2 個月內(nèi)為 9 h，2個月以上為 4 h，接近成年人。因此，上述患者應(yīng)避免使用氯霉素，必須應(yīng)用時，應(yīng)該減少藥量并監(jiān)測血藥濃度，以防毒性反應(yīng)。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經(jīng)肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物則可加速氯霉素在肝內(nèi)代謝而降低其血濃度。
【耐藥性】[2]
細(xì)菌對氯霉素的耐藥性主要是通過 R 因子編碼的氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶獲得的，此酶使氯霉素轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的乙?；a(chǎn)物。綠膿桿菌、沙雷菌及大腸桿菌對氯霉素的耐藥則與細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變有關(guān)，即使氯霉素不易進(jìn)入菌體而產(chǎn)生耐藥性，這種通透性改變也可能是對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)。
【不良反應(yīng)】[5]
1．對造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)是氯霉素最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有兩種不同表現(xiàn)形式：1）與劑量有關(guān)的可逆性骨髓抑制，常見于血藥濃度超過25mg/L的患者，臨床表現(xiàn)為貧血，并可伴白細(xì)胞和血小板減少。2）與劑量無關(guān)的骨髓毒性反應(yīng)，常表現(xiàn)為嚴(yán)重的、不可逆性再生障礙性貧血，發(fā)生再生障礙性貧血者可有數(shù)周至數(shù)月的潛伏期，不易早期發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)有血小板減少引起的出血傾向，如瘀點、瘀斑和鼻衄等，以及由粒細(xì)胞減少所致感染征象，如高熱、咽痛、黃疸、蒼白等。絕大多數(shù)再生障礙性貧血于口服氯霉素后發(fā)生。
2．溶血性貧血，可發(fā)生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的患者。
3．灰嬰綜合征，典型的病例發(fā)生在出生后48小時內(nèi)即投予高劑量的氯霉素，治療持續(xù)3～4日后可發(fā)生灰嬰綜合征，血藥濃度可高達(dá)40～200mg/L。臨床表現(xiàn)為腹脹、嘔吐、進(jìn)行性蒼白、紫紺、微循環(huán)障礙，體溫不升、呼吸不規(guī)則。常發(fā)生在早產(chǎn)兒或新生兒應(yīng)用大劑量氯霉素（按體重一日超過25mg/kg）時，類似表現(xiàn)亦可發(fā)生在成人或較大兒童應(yīng)用更大劑量（按體重一日約100mg/kg）時。及早停藥，尚可完全恢復(fù)。
4．用本品長程治療可誘發(fā)出血傾向，可能與骨髓抑制、腸道菌群減少致維生素K合成受阻、凝血酶原時間延長等均有關(guān)。
5．周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎，常在長程治療時發(fā)生，及早停藥，常屬可逆，也有發(fā)生視神經(jīng)萎縮而致盲者。
6．消化道反應(yīng)，可有腹瀉、惡心、嘔吐等。
7．過敏反應(yīng)較少見?？芍赂鞣N皮疹、日光性皮炎、血管神經(jīng)性水腫。一般較輕，停藥后可迅速好轉(zhuǎn)。
8．二重感染，可致變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、真菌等的肺、胃腸道及尿路感染。
【藥物相互作用】[5]
1．抗癲癇藥（乙內(nèi)酰脲類）。由于氯霉素可抑制肝細(xì)胞微粒體酶的活性，導(dǎo)致此類藥物的代謝降低，或氯霉素替代該類藥物的血清蛋白結(jié)合部位，均可使藥物的作用增強(qiáng)或毒性增加，故當(dāng)與氯霉素同用時或在其后應(yīng)用須調(diào)整此類藥物的劑量。
2．與降血糖藥（如甲苯磺丁脲）同用時，由于蛋白結(jié)合部位被替代，可增強(qiáng)其降糖作用，因此需調(diào)整該類藥物劑量。格列吡嗪和格列本脲的非離子結(jié)合特點，使其所受影響較其他口服降糖藥為小，但同用時仍須謹(jǐn)慎。
3．長期口服含雌激素的避孕藥，如同時服用氯霉素，可使避孕的可靠性降低，以及經(jīng)期外出血增加。
4．由于本品可具有維生素B6拮抗劑的作用或使后者經(jīng)腎排泄量增加，可導(dǎo)致貧血或周圍神經(jīng)炎。因此維生素B6與本品合用時機(jī)體對前者的需要量增加。
5．本品可拮抗維生素B12的造血作用，因此兩者不宜同用。
6．與某些骨髓抑制藥同用時，可增強(qiáng)骨髓抑制作用，如抗腫瘤藥物、秋水仙堿、羥基保泰松、保泰松和青霉胺等，同時進(jìn)行放射治療時，亦可增強(qiáng)骨髓抑制作用，須調(diào)整骨髓抑制劑或放射治療的劑量。
7．如在術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用，由于本品對肝酶的抑制作用，可降低誘導(dǎo)麻醉藥阿芬他尼的清除，延長其作用時間。
8．苯巴比妥、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑與本品同用時，可增強(qiáng)其代謝，致使血藥濃度降低。
9．與林可霉素類或紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用可發(fā)生拮抗作用，因此不宜聯(lián)合應(yīng)用。
【注意事項】[5]
1．由于可能發(fā)生不可逆性骨髓抑制，本品應(yīng)避免重復(fù)療程使用。
2．肝、腎功能損害患者宜避免使用本品，如必須使用時須減量應(yīng)用并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，使其峰濃度在25mg/L以下，谷濃度在5mg/L以下。如血藥濃度超過此范圍，可增加引起骨髓抑制的危險。
3．應(yīng)空腹服用，即于餐前1小時或餐后2小時服用，以期達(dá)到有效血藥濃度。
4．在治療過程中應(yīng)定期檢查周圍血象，長程治療者尚須查網(wǎng)織細(xì)胞計數(shù)，必要時作骨髓檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)與劑量有關(guān)的可逆性骨髓抑制，但全血象檢查不能預(yù)測通常在治療完成后發(fā)生的再生障礙性貧血。
5．對診斷的干擾：采用硫酸銅法測定尿糖時，應(yīng)用氯霉素患者可產(chǎn)生假陽性反應(yīng)。
6．成人單次劑量不宜超過2g，療程不宜大于2周。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]
1．由于氯霉素可透過血-胎盤屏障，對早產(chǎn)兒和足月產(chǎn)新生兒均可能引起毒性反應(yīng)，發(fā)生“灰嬰綜合征”，因此妊娠期患者不宜應(yīng)用本品。
2．本品自乳汁分泌，有引致哺乳嬰兒發(fā)生不良反應(yīng)的可能，包括嚴(yán)重的骨髓抑制反應(yīng)，因此本品不宜用于哺乳期婦女，必須應(yīng)用時應(yīng)暫停哺乳。
【兒童用藥】[5]
新生兒由于肝臟酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟，腎臟排泄功能差，藥物自腎排泄較成緩慢故氯霉素應(yīng)用于新生兒易導(dǎo)致血藥濃度過高而發(fā)生毒性反應(yīng)（灰嬰綜合征），故兒不宜應(yīng)用本品，必須應(yīng)用本品時，如有條件應(yīng)在監(jiān)測血藥濃度條件下使用。
【老年患者用藥】[5]
老年患者組織器官大多退化，功能減退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致嚴(yán)重不良反應(yīng)，故老年患者應(yīng)慎用。
【合成】[6]
棕櫚氯霉素的合成工藝改進(jìn)氯霉素2與棕櫚酰氯3合成，利用2與棕櫚酸銨鹽溶于熱水及1不溶的性質(zhì)，通過熱分層方法除去粗品1中的2及4，同時在酯化反應(yīng)中使用3粗品，具體反應(yīng)過程如下：
步驟1：2(9.6 g,0.03 mol)、三乙胺(4.6 g,0.046 mol)及丙酮(20 ml)攪拌溶解。于20±2℃滴加3粗品(9.05 g,0.033 mol)的丙酮(10 ml)溶液。滴畢，于30～ 35℃反應(yīng)4 h。冷至室溫,攪拌下慢慢加入1%鹽酸水溶液200 ml，析出1。過濾，濾餅以水50 ml×3洗至pH7～8，抽干，得1粗品。
步驟2：1粗品、甲苯100 ml及水100 ml攪拌升溫至90～100℃后，以18%氨水（約1 ml）調(diào)節(jié)水溶液至pH12，靜置,在80～90℃進(jìn)行分層，分去水層，有機(jī)層再以80℃熱水50ml×2洗滌，直至TLC檢測甲苯層中無2（展開劑：石油醚-氯仿-甲醇(5∶4∶1)，Rf=0.5），分去水層。甲苯層中加入活性炭1g，回流脫色30 min后，過濾,濾液冷卻至0℃，析出白色1（14.5g，86%），mp91～92℃。
【含量測定】[2]
《中國藥典》規(guī)定取本品適量，精密稱定，加無水乙醇溶解并稀釋成每1mL中約含25mg的溶液，照分光光度法在271nm 的波長處測定吸收度，按C27H42Cl2N2O6的吸收系數(shù)為178 計算，再乘以0.5754，即得相當(dāng)于氯霉素的量。
【主要參考資料】
[1] 魏明春, 岳淑賢, 徐愛國. 棕櫚氯霉素 (B 型) 片工藝研究[J]. 上海醫(yī)藥, 2010, 31(10): 467-469.
[2] 尤靜. 棕櫚氯霉素脂質(zhì)體滴眼劑的研制及評價[D]. 天津大學(xué), 2008.
[3] 余冠中. 棕櫚氯霉素 B 型結(jié)晶工藝研究[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2002, 33(5): 217-218.
[4] 劉賀之,龍卿,宋殿坤 主編.實用處方及非處方藥物大全.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.
[5] https://db.yaozh.com/instruct/47244.html
[6] 程國侯, 余明, 卓超. 棕櫚氯霉素的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1999, 9: 002.