背景及概述[1][2]
1982年，德國梅爾茲公司(Merz)發(fā)現(xiàn)了美金剛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性后，對其進(jìn)行了深入的研究。1986年，鹽酸美金剛作為一種癡呆癥治療藥物進(jìn)入臨床試驗，1989年正式在德國上市，商品名為隨后美金剛的NMDA受體抑制作用得到了確認(rèn)，2000年6月，德國Merz公司和美國森林制藥公司(Forest Lab)在美國啟動了治療阿爾茨海默病及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗。美金剛目前在歐洲被批準(zhǔn)用于中重度到重度AD的治療，并且在美國被用于中度到重度AD的治療。
制備[1]
鹽酸美金剛緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟：
1)向乙醇水溶液中加入粘合劑攪拌至溶解，然后加入鹽酸美金剛攪拌至溶解，制得上藥包衣液。
2)安裝B型氣流分布板，倒入空白丸芯，開機預(yù)熱空白丸芯，當(dāng)空白丸芯溫度達(dá)到35-40℃后開始噴霧，空白丸芯溫度控制范圍35-40℃；上藥包衣液噴完后，關(guān)閉噴霧，關(guān)閉加熱，繼續(xù)干燥，關(guān)閉進(jìn)風(fēng)，出料，制得上藥微丸；
3)在容器中依次加入乙醇、緩釋材料、增塑劑、致孔劑，期間當(dāng)前一物料攪拌溶解后再加入后一種物料，添加完畢后密封，靜置；靜置后邊攪拌邊加入抗粘劑并攪拌使其充分混懸，以抗粘劑不沉底為宜，制得緩釋層包衣液。
4)安裝B型氣流分布板，倒入上藥微丸，開機上藥微丸，當(dāng)上藥微丸溫度達(dá)到30-34℃ 后開始噴霧，上藥微丸溫度控制范圍30-34℃；噴霧過程中對緩釋包衣液持續(xù)進(jìn)行攪拌；緩釋 層包衣液噴完后，關(guān)閉噴霧，關(guān)閉加熱，繼續(xù)干燥，關(guān)閉進(jìn)風(fēng)，出料，制得鹽酸美金剛緩釋 微丸。
5)將鹽酸美金剛緩釋微丸與抗粘劑混合均勻后將其裝入膠囊中，制成鹽酸美金剛緩釋膠囊。
藥理作用[2]
越來越多的證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙（尤其是NMDA受體功能損害時）會表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。
美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑。它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。
在嚙齒類動物和狗中進(jìn)行的重復(fù)劑量的毒性試驗中可觀察到眼部的改變，但未得出一致的結(jié)論，對猴子進(jìn)行的試驗中未觀察到上述結(jié)果。在美金剛的臨床試驗中進(jìn)行的特定眼科檢查未發(fā)現(xiàn)任何眼科病變。
標(biāo)準(zhǔn)劑量的美金剛試驗中未觀察到遺傳毒性。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的終生研究未發(fā)現(xiàn)任何致癌的證據(jù)。在大鼠和家兔中，美金剛即使是在母體毒性劑量下也無致畸性，對生育能力也沒有副作用。在大鼠中，當(dāng)美金剛劑量相當(dāng)于或略高于人體劑量時，可觀察到胚胎發(fā)育的遲緩。
藥代動力學(xué)[2]
美金剛的絕對生物利用度約為100%，Tmax為3～8小時，食物不影響美金剛的吸收。
在10～40mg劑量范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)呈線性。血漿蛋白結(jié)合率為45％。在人體內(nèi)，約80%以原形存在。
在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為N-3, 5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛和6-羥基美金剛的同質(zhì)異構(gòu)體混合物以及1-亞硝基-3, 5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實驗中未發(fā)現(xiàn)本品經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。
在一項口服14C-美金剛的研究中，平均84%的本品在20天內(nèi)排出體外，99%以上經(jīng)腎臟排泄。本品的消除半衰期t1/2為60～100小時。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率（Cltot）為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實現(xiàn)的。腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運蛋白的參與有關(guān)。在尿液呈堿性條件時，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習(xí)慣驟然改變（如從肉食轉(zhuǎn)為素食時）或攝入大量呈堿性的胃酸緩沖液時。
特殊患者人群：在腎功能正常或減退（肌酐清除率50～100ml/min/1.73m2）的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關(guān)。
還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動力學(xué)的影響。由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產(chǎn)物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當(dāng)存在輕中度肝功能障礙時，美金剛的藥代動力學(xué)特性不會發(fā)生具有臨床意義的改變。
主要參考資料
[1] CN201811551898.6 一種鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法
[2] 鹽酸美金剛口服溶液說明書