介紹

氯甲酸環(huán)戊酯的化學(xué)式為C6H9ClO2，外觀為棕色液體，不溶于水但易溶于有機(jī)溶劑。其化學(xué)性質(zhì)活潑，易水解生成環(huán)戊醇和二氧化碳，可與親核試劑（如醇、胺）反應(yīng)生成酯或酰胺，高溫下可能分解產(chǎn)生有毒氣體。作為重要的有機(jī)合成中間體，它廣泛用于藥物（如抗 HIV 藥物馬拉韋羅）、聚碳酸酯材料及香料的合成，也可參與羰基化、酯化等反應(yīng)。

圖一 氯甲酸環(huán)戊酯

應(yīng)用

文獻(xiàn)“Synthesis of Asthma Drug Zafirlukast (Accolate) Using Intramolecular Oxidative Coupling via sp3 C?H Bond Activation”中氯甲酸環(huán)戊酯主要應(yīng)用于哮喘藥物扎魯司特（Zafirlukast）的合成。在扎魯司特的合成路線中，N-{3-甲基-4-（N - 甲基-5-硝基-1H-3-吲哚基）甲基苯甲酰}- 2 - 甲基 - 1 - 苯磺酰胺先在甲醇和雷尼鎳（Ra - Ni）以及氫氣的作用下，將硝基還原為氨基，得到5-氨基吲哚衍生物。隨后，該衍生物與氯甲酸環(huán)戊酯在N - 甲基嗎啉的存在下進(jìn)行反應(yīng)，最終生成扎魯司特，此步反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)89%。這表明氯甲酸環(huán)戊酯在扎魯司特的合成中是構(gòu)建其分子結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵試劑，對合成目標(biāo)藥物起到重要作用[1]。

合成

在配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和廢氣吸收器的夾套反應(yīng)器中，加入7L二氯甲烷，第一反應(yīng)相，溫度-5°C，分批加入780 g（5 mol）L-薄荷醇和1187 g（4 mol）三光氣，并充分?jǐn)嚢枰匀芙馑鼈?5°C滴加1215 g（12mo 1）三乙胺的二氯甲烷（1.8 L）溶液，在1至2小時(shí)內(nèi)滴加，保溫反應(yīng)3小時(shí)后自然升溫至第二反應(yīng)階段，溫度控制在25°C，攪拌約10小時(shí)。反應(yīng)完成后，在過濾下過濾分離反應(yīng)混合物，依次用3升水、3升稀鹽酸（5%）、0.5升碳酸鈉（5%）和0.5升飽和鹽水洗滌母液。用無水硫酸鈉干燥后，通過汽蒸去除溶劑，減壓蒸餾，收集108至109°C/1 ImmHg餾分，得到1063 g無色液體氯甲酸環(huán)戊酯，收率97.2%[2]。

圖二 氯甲酸環(huán)戊酯的合成

在氬氣保護(hù)下，將1 mmol環(huán)戊胺加入25 mL無水二氯甲烷中。然后加入吡啶（118mg，1.5mmol），在冰冷卻下加入三光氣（109mg，1.1mmol），然后在室溫下攪拌。反應(yīng)完成后，得到環(huán)戊胺的氯甲酸鹽溶液；將TBSGem（492mg，1mmol）溶解在10mL無水THF（四氫呋喃）中，加入1.5mmol吡啶，然后在冰浴中緩慢滴加預(yù)先制備的環(huán)戊胺氯甲酸鹽溶液。將TBSGem溶液移至室溫，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，用乙酸乙酯和有機(jī)物萃取。用無水硫酸鈉干燥各相，過濾，并通過硅膠柱色譜法旋轉(zhuǎn)干燥，得到氯甲酸環(huán)戊酯[3]。

圖三 氯甲酸環(huán)戊酯的合成2

參考文獻(xiàn)

[1]Paladugu S, Mainkar PS, Chandrasekhar S. Synthesis of Asthma Drug Zafirlukast (Accolate) Using Intramolecular Oxidative Coupling via sp3 C-H Bond Activation. ACS Omega. 2018 Apr 16;3(4):4289-4294. doi: 10.1021/acsomega.8b00476. PMID: 31458657; PMCID: PMC6641481.

[2]長江大學(xué).一種脂環(huán)族和芳脂族氯甲酸酯的制備方法:201610444533.8[P].2016-10-26.

[3]Current Patent Assignee: LANZHOU UNIVERSITY - CN107417748, 2017, A