背景技術(shù)

碘帕醇是一種廣泛用于通過(guò)X-射線診斷檢查的造影劑。從5-氨基-2 ,4 ,6-三碘間苯二甲酸的二氯化物(I)及其變體合成碘帕醇的方法中，(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸是其關(guān)鍵的試劑，對(duì)于所有合成共同的關(guān)鍵試劑之一，仍舊是(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸，其純度對(duì)于最終產(chǎn)物達(dá)到藥典要求是至關(guān)重要的。

該試劑的制備公開在例如EP773925中，其中起始試劑是在乙酸中的乳酸鈉，在HCl 和乙酸酐存在下；然后用亞硫酰氯氯化如此得到的(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸中間體，得到相應(yīng)的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。通過(guò)加入鹽酸氣體，市售可得但卻十分昂貴的乳酸鈉首先必須原位轉(zhuǎn)化為乳酸，然后乙酰化。HCl的加入導(dǎo)致氯化鈉的形成，其必須通過(guò)機(jī)械手段除去，通常通過(guò)過(guò)濾。這些步驟已經(jīng)在EP2230227(現(xiàn)有技術(shù)討論)中總結(jié)。

現(xiàn)有技術(shù)還公開了幾種(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的變體。例如，Zhang J.et al .Fine and Specialty Chemicals ,2011,6:26-29，公開了(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的制備，其從乳酸出發(fā)，使用乙酰氯作為乙?；噭５彤a(chǎn)率不允許工業(yè)規(guī)模發(fā)展。 WO2012/155676公開了在甲苯中從乳酸(85％)合成(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸，在乙酸和硫酸作為催化劑存在下，反應(yīng)在回流下需要幾個(gè)小時(shí)。US2399595描述了合成(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸的一些方法，通過(guò)使純?nèi)樗崤c乙酸和/或乙酸酐的各種混合物反應(yīng)，通常在酸催化劑(HCl或硫酸)和/或有機(jī)溶劑(苯)存在下。

本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制備(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸的新方法，其中所用唯一的反應(yīng)物是乳酸和乙酸酐的水溶液。制備方法包含在制備裝置(preparation assembly)的反應(yīng)環(huán)境中特別引入僅乙酸酐和基本上無(wú)水的乳酸，同時(shí)原位形成乙酸(基本上作為乙酸酐和乳酸之間乙?；磻?yīng)的副產(chǎn)物)。根據(jù)本發(fā)明，原位形成的乙酸有利地用作蒸汽流以從進(jìn)料到制備裝置中的乳酸溶液中汽提水，目的是提供期望的基本上無(wú)水的乳酸到反應(yīng)環(huán)境中。

制備工藝

a.向蒸餾段(A)的頂部部分連續(xù)進(jìn)料乳酸的水溶液；b.向反應(yīng)段(B)中進(jìn)料乙酸酐；c.在反應(yīng)段(B)中，使乳酸與乙酸酐反應(yīng)，因此形成(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸和乙酸；d.從反應(yīng)段(B)蒸發(fā)所形成的乙酸和未反應(yīng)的乙酸酐的混合物；e.將步驟d的蒸發(fā)混合物進(jìn)料至蒸餾段(A)中用于從乳酸的水溶液中汽提水，所述乳酸的水溶液經(jīng)由所述蒸餾段(A)反向流向反應(yīng)段(B)，以便基本上無(wú)水的乳酸和乙酸酯的混合物從蒸餾段(A)的底部部分進(jìn)入反應(yīng)段(B)；f.從反應(yīng)段(B)回收(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸；g.在蒸餾段(A)的頂部部分收集稀釋的乙酸水溶液。

參考文獻(xiàn)

[1]伯拉考成像股份公司. 制備(S)-2-乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法:CN201580030779.4[P]. 2019-03-05.