介紹

4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶的化學(xué)式為C12H15N3O，外觀為灰白色粉末。

圖一 4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶

合成

將4g中間體1,3-二氫-1-（1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基）-2H-苯并咪唑-2-酮溶解在200ml二氯甲烷中，加入40ml三氟乙酸并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完成，濃縮反應(yīng)溶液。將所得殘余物溶解在二氯甲烷和水中，用氨將pH調(diào)節(jié)至10，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將所得粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得到2g所需產(chǎn)物4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶，收率73%[1]。

圖二 4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶的合成

將叔丁基 4-（2-氨基苯氨基）哌啶-1-羧酸鹽溶解在30mL無水二氯甲烷中。在冰浴上分批加入0.6g（2mmol）固體光氣。加入后，室溫反應(yīng)30min。TLC監(jiān)測反應(yīng)完成，加入等量飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，用10mL二氯甲烷萃取水層一次。將有機(jī)相與20mL飽和氯化鈉溶液合并，依次洗滌水，用無水硫酸鎂干燥過夜。過濾掉干燥劑，蒸餾掉溶劑。粉紅色固體4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶0.76g。收率：67.86%[2]。

圖三 4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶的合成2

從4-（2-氧代-2,3-二氫苯并咪唑-1-基）哌啶-1-羧酸乙酯合成4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶，即從化合物7水解得到TBPBd building block 3，具體合成步驟如下：準(zhǔn)備反應(yīng)原料與試劑，以4-（2-氧代-2,3-二氫苯并咪唑-1-基）哌啶-1-羧酸乙酯為起始原料，準(zhǔn)備水解反應(yīng)所需的試劑，可能需要酸或堿作為催化劑，以及合適的溶劑。將4-（2-氧代-2,3-二氫苯并咪唑-1-基）哌啶-1-羧酸乙酯置于反應(yīng)容器中，加入適量的溶劑使其溶解。根據(jù)實(shí)驗(yàn)條件，可能是在酸性或堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)。若在堿性條件下，可加入如氫氧化鈉、氫氧化鉀等強(qiáng)堿的水溶液；若在酸性條件下，可使用鹽酸、硫酸等強(qiáng)酸的水溶液。在合適的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，加熱可以加快反應(yīng)速率，但需注意控制溫度，避免副反應(yīng)發(fā)生。反應(yīng)過程中需不斷攪拌，使反應(yīng)體系充分混合，確保反應(yīng)均勻進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理。根據(jù)反應(yīng)體系的性質(zhì)，可能需要進(jìn)行中和、萃取等操作。若反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，需用酸中和至中性；若在酸性條件下進(jìn)行，則用堿中和。然后，利用合適的分離技術(shù)，如萃取、柱色譜法等對產(chǎn)物4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶進(jìn)行分離提純，以獲得高純度的目標(biāo)產(chǎn)物[3]。

圖四 4-（2-酮酸-1-苯并咪唑）哌啶的合成3

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: TLC PHARMACHEM - CN104829591, 2017, B.Location in patent: Paragraph 0028; 0042.

[2]Current Patent Assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY - CN107652265, 2018, A.Location in patent: Paragraph 0040; 0046.

[3]Schramm, Simon; Agnetta, Luca; Bermudez, Marcel; Gerwe, Hubert; Irmen, Matthias; Holze, Janine; Littmann, Timo; Wolber, Gerhard; Tr?nkle, Christian; Decker, Michael[ChemMedChem, 2019, vol. 14, # 14, p. 1349 - 1358].