背景及概述^[1,3]

磺胺氯吡嗪鈉，化學(xué)名稱：4-胺基-N-（6-氯-2-吡嗪基）苯磺酰胺鈉一水物。白色或淡黃色粉末。本品可爭奪二氫葉酸合成酶，影響二氫葉酸的合成，從而抑制細(xì)菌和球蟲的生長繁殖。本品對家禽球蟲的作用特點與磺胺喹沙啉相似，但具更強的抗菌作用，甚至可治療禽霍亂及雞傷寒，因此最適合球蟲病爆發(fā)時治療用。

現(xiàn)行磺胺氯吡嗪鈉的制備方法，把原料2，6-二氯吡嗪和一分子磺胺縮合得縮合物2一對氨基苯磺酰胺基-6-氯吡嗪，縮合物經(jīng)分離提純后，和氫氧化鈉溶液成鹽反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物。以往報道的制備方法，縮合反應(yīng)是干法進(jìn)行，把過量的固體磺胺，2，6-二氯吡嗪和無水碳酸鉀投入反應(yīng)鍋，把溫度升到123℃慢慢融化后反應(yīng)，反應(yīng)一旦進(jìn)行，溫度可以迅速上升到152℃，并繼續(xù)反應(yīng)。但這種干法反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，副產(chǎn)物多，過量的沒有反應(yīng)的磺胺要先行過濾除去，然后再調(diào)節(jié)母液的pH值，析出目標(biāo)產(chǎn)物磺胺氯吡嗪。由于反應(yīng)溫度過高使得副反應(yīng)增加，一分子2，6-二氯吡嗪可以和兩分子磺胺縮合，生成2，6-二對氨基苯磺酰胺基吡嗪，這種副產(chǎn)物的存在影響了最后成品的質(zhì)量?；前仿冗拎衡c傳統(tǒng)的精制方法是“酸、堿法”精制，即在堿性水溶液中讓磺胺氯吡嗪鈉加熱溶解，加活性炭脫色，過濾活性炭，濾液調(diào)成酸性，析出并分離出磺胺氯吡嗪，然后再讓磺胺氯吡嗪在堿溶液中形成鈉鹽，冷凍結(jié)晶。這樣酸堿來回倒騰，產(chǎn)生大量含鹽廢水，不利于廢水的生化處理。另外，‘酸、堿精制法’產(chǎn)品純度低。產(chǎn)品主要雜質(zhì)經(jīng)HPLC-MS聯(lián)機檢測證實為2，6-二對氨基苯磺酰胺基吡嗪鈉鹽。該雜質(zhì)為縮合反應(yīng)副產(chǎn)物，含量達(dá)到0.6%左右，通常的‘酸、堿法’精制不易去除，不能滿足最新版歐洲藥典關(guān)于藥用物質(zhì)單個雜質(zhì)小于0.2%，總雜質(zhì)小于0.5%的要求。由于磺胺氯吡嗪鈉和2，6-二對氨基苯磺酰胺基吡嗪鈉鹽物理性質(zhì)類似，用單一溶劑精制效果不好，經(jīng)篩選后選用二元混合溶劑精制，利用物料在不同溶劑，不同溫度下的溶解度特性進(jìn)行分離純化。

藥理及應(yīng)用^[2]

內(nèi)服后在消化道迅速吸收，3～4h血藥濃度達(dá)峰值，并迅速經(jīng)腎臟排泄。多在球蟲暴發(fā)時短期應(yīng)用。其抗球蟲活性峰期是球蟲第二代裂殖體，即是感染后第4天。對代裂殖體也有一定作用。對家禽球蟲的作用特點與磺胺喹啉相似，且對巴氏桿菌、沙門菌具更強抗菌作用，不影響機體對球蟲產(chǎn)生免疫力，對有性周期階段球蟲無效。

主要用于治療禽、兔球蟲病，最適合于球蟲病暴發(fā)時治療用。

合理配伍^[2]

1）與抗菌增效劑如DVD、TMP聯(lián)用增強抗菌、抗球蟲作用且不易產(chǎn)生耐藥性。

2）與乙氧酰胺苯甲酯聯(lián)用可增強抗球蟲療效。

3）與氨丙啉聯(lián)用可擴大抗蟲譜及增強抗球蟲效應(yīng)，可用于盲腸和小腸同時感染。

配伍禁忌^[2]

1）禁止與酸性藥物同時作飲水使用，以免發(fā)生沉淀。

2）與鹽霉素聯(lián)用可引起中毒。

3）與尼卡巴嗪有配伍禁忌，不宜聯(lián)用。

配伍應(yīng)用舉例^[2]

與衣索巴、氨丙啉或TMP、甲硝唑配伍，用于防治禽球蟲病。

應(yīng)用注意^[2]

1）長期使用磺胺藥的禽、兔，易對本品產(chǎn)生耐藥性。

2）能降低雞產(chǎn)蛋率，故產(chǎn)蛋雞及16周齡以上雞群禁用。

3）不得作飼料添加劑長期使用。

4）可溶性粉休藥期：火雞4d，肉雞1d，產(chǎn)蛋期禁用。

5）磺胺氯吡嗪的毒性雖較磺胺喹啉低，但長期應(yīng)用仍會出現(xiàn)磺胺藥中毒癥狀，因此，肉雞只能按推薦濃度連用3d，最多不超過5d。

用法用量^[2]

1）混飼：每1000kg飼料，家兔600g，連用5～10d；肉雞600g，連用3d。

2）混飲：每升水，肉雞0.3g，連用3d。

3）內(nèi)服：每千克體重，羊1.2mL(10%的水溶液)，連用3～5d；兔10mg，連用5～10d。

制備^[1]

一種方便操作、轉(zhuǎn)化率高、副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高的磺胺氯吡嗪鈉實用制備方法。

1）制備磺胺氯吡嗪：在三口瓶中加入25克（0.145摩爾）磺胺和21.6克（0.145摩爾）2，3-二氯吡嗪，用60ml甲苯溶解。加入22.4克碳酸鉀（0.16摩爾）和2克四丁基溴化銨（0.006摩爾）加熱至110~115℃，于110~115℃保溫回流反應(yīng)10個小時，同時分出水分。反應(yīng)結(jié)束，減壓回收甲苯，至反應(yīng)溫度達(dá)到115℃，回收甲苯結(jié)束，反應(yīng)液降溫到78~82℃，加入飲用水40克，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.5~5.0，降溫至25℃，過濾并水洗，得磺胺氯吡嗪35.5克，收率86%。

2）制備磺胺氯吡嗪鈉：在三口瓶中加入30克（0.145摩爾）磺胺氯吡嗪和120克純化水，升溫至60℃，加入40%的氫氧化鈉溶液16克，，升溫到70℃，加入0.5克活性炭，在75℃保溫脫色30分鐘，過濾活性炭，濾液降溫至0℃，過濾產(chǎn)物得磺胺氯吡嗪鈉一水物粗品31.5克，收率92%

3）精制磺胺氯吡嗪鈉：將50克磺胺氯吡嗪鈉粗品用135毫升甲醇-二氯甲烷溶劑（2：1w/w）加熱溶解，加入2克活性碳，加熱至回流，脫色1小時。趁熱過濾，濾液冷卻到5℃以下，過濾得磺胺氯吡嗪鈉精品45克，收率90%。經(jīng)HPLC檢測，純度大于99.5%。

反應(yīng)式如下：

主要參考資料

[1] CN201210075197.6磺胺氯吡嗪鈉的一種制備方法

[2] 獸藥合理配伍使用

[3] CN201410094611.7 一種磺胺氯吡嗪鈉的制備方法