概述

3-縮酮是一種常見(jiàn)的甾體藥物中間體，廣泛應(yīng)用于甾體藥物的合成。它的分子式是C₂₀H₂₆O₃，分子量為314.4186，是傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)甾體激素中抗孕激素米非司酮、17α-甲基雌甾三烯和曲美孕酮的基礎(chǔ)中間體， 性狀為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末[1]。

理化性質(zhì)

密度：1.2g/cm³

熔點(diǎn)≥150℃

沸點(diǎn)：488.1℃ at 760 mmHg

閃點(diǎn)：241.2℃

蒸汽壓：1.12E-09mmHg at 25℃

比旋度：+300°～+320°

合成工藝研究

傳統(tǒng)的3-縮酮的制備包括兩種方法。第一種方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮為起始原料，用丙酮氰醇對(duì)17位羰基進(jìn)行保護(hù)后，與乙二醇進(jìn)行縮酮反應(yīng)，再在強(qiáng)堿性環(huán)境下水解脫去17位氰基，最終得到3-縮酮；第二種方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮為起始原料，用硼氫化鈉將17位羰基還原為羥基，起到保護(hù)羰基作用，再在原甲酸三乙酯和對(duì)苯甲磺酸的作用下形成3-縮酮，最后用吡啶氯鉻酸鹽(pcc)將17位羰基氧化成羰基，經(jīng)3步反應(yīng)得到3-縮酮。然而，第一種方法用到了劇毒品丙酮氰醇，且在水解脫去17位氰基時(shí)用到大量堿液，產(chǎn)生大量含氰堿性廢水，對(duì)環(huán)境很不友好；第二種方法反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，且用到吡啶氯鉻酸鹽(pcc)，會(huì)產(chǎn)生含鉻廢水，而鉻是一種重金屬，屬于工業(yè)污染物，不論對(duì)環(huán)境還是人體的危害都不容小視。因此，開(kāi)發(fā)一種步驟少且綠色環(huán)保的3-縮酮的合成方法具有重要意義。

優(yōu)化后的合成方法步驟如下：將1,2-雙((1,3-二氧環(huán)烷-2-基)氧基)乙烷，(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環(huán)戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮和乙二醇混合進(jìn)行縮酮反應(yīng)得到3-縮酮粗品。將3-縮酮粗品置于乙酸乙酯，甲醇和水的混合溶液中進(jìn)行析晶，得到純凈3-縮酮。上述合成方法1,2-雙((1,3-二氧環(huán)烷-2-基)氧基)乙烷可選擇性的對(duì)(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環(huán)戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮的3位羰基進(jìn)行縮酮反應(yīng)保護(hù)，無(wú)需先將17位羰基進(jìn)行保護(hù)，即可一步反應(yīng)得到3-縮酮，有效減少了3-縮酮的合成步驟。同時(shí)，將縮酮反應(yīng)得到的3-縮酮粗品置于乙酸乙酯，甲醇和水的混合溶液進(jìn)行析晶，在保證獲得較高收率的基礎(chǔ)上，還有效提高3縮酮的純度[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]陳熙強(qiáng),3-縮酮.浙江省,仙居縣力天化工有限公司,2010-10-18.

[2]孫曉明,曾春玲,靳志忠,等.3-縮酮的合成方法:CN202210081184.3[P].CN202210081184.3.